Design, synthesis and evaluation of novel inhibitors of class II PI4Ks and RIPK2/3 kinases

Abstract

Synthetic kinase inhibitors are chemical tools to investigate cellular roles of kinase enzymes and, potentially, find new treatments for various diseases that are connected with their dysregulated expressions and activities. This thesis focuses on two projects that were devoted to design, synthesize and evaluate novel compounds as kinase inhibitors. In a first project, employing structure-based docking methods, novel 7-aryl- or 7-heteroaryl-substituted 4-aminoquinazoline-6-carboxamide compounds were developed as inhibitors of class II phosphatidylinositol 4-kinases (PI4K2A/2B). A simple synthetic approach enabled the preparation and the functionalization of the 4-aminoquinazoline scaffold in six steps. Enzymatic evaluation for activity and selectivity against PI4Ks (i.e., PI4K2A and class III PI4Ks) highlighted several compounds with low micromolar potency and good selectivity against PI4K2A. Moreover, the binding mode of the new compounds in the conserved ATP-binding sites of class II PI4Ks was corroborated by X-ray crystallography. This suggests the applied rationale of the design can be a strategical option to obtain more potent and selective PI4K class II inhibitors, to conduct additional investigations on these kinases. In a second project, novel 4,6- and 4,6,7-substituted quinazoline...

Syntetické inhibitory kináz jsou chemickými nástroji pro zkoumání buněčných rolí těchto kináz a hledání nových způsobů léčby lidských onemocnění, která souvisejí s poruchami regulace jejich exprese a aktivity. Tato práce se zaměřuje na dva projekty, které byly věnovány návrhu, syntéze a hodnocení nových sloučenin jako inhibitorů kináz. V prvním projektu byly, s využitím strukturních dokovacích metod, vyvinuty nové 7-aryl nebo 7- heteroaryl-substituované 4-aminochinazolin-6-karboxamidové sloučeniny jako inhibitory fosfatidylinositol 4-kináz třídy II (PI4K2A/2B). Pomocí jednoduchého syntetického přístupu a následné funkcionalizace byl v šesti syntetických krocích připraven žádaný 4-aminochinazolinový skelet. Vyhodnocení biologické aktivity a selektivity vůči PI4K (tj. PI4K2A a PI4K třídy III) odhalilo několik sloučenin s nízkou mikromolární aktivitou a dobrou selektivitou vůči PI4K2A. Způsob vazby nových sloučenin ve vazebném místě pro ATP PI4K třídy II byl potvrzen rentgenovou krystalografií a naznačuje, že použitý postup může vést k ještě účinnějším a selektivnějším inhibitorům PI4K třídy II pro další výzkum těchto kináz. Ve druhém projektu byly vyvinuty nové 4,6- a 4,6,7-substituované chinazolinové sloučeniny jako inhibitory receptor-interagujících proteinkináz 2 a 3 (RIPK2/3). Návrh molekul byl...