Nové kinázové inhibitory

Abstract

Acute myeloid leukemia (AML) is a heterogenous malignancy characterized by the occurrence of common myeloid progenitors, which then accumulate in the bone marrow and peripheral blood. This subsequently leads to a failure of hematopoiesis. Approximately one third of patients have a mutation in FMS-like tyrosine kinase (FLT3), which is associated with a higher risk of relapse and an overall worse prognosis. In recent years, several FLT3 inhibitors have been developed to facilitate the treatment of AML but patients develop resistance to most of them over time, leading to subsequent relapse of the disease. This bachelor's thesis discusses the synthesis of new potential inhibitors and the effect of imidazo[1,2-b]pyridazine core substitution on the inhibitory activity of these substances against the internal tandem duplication (ITD) type mutation in FLT3 kinase. Key words: AML, FLT3, imidazo[1,2-b]pyridazine, kinase inhibitors

Akutní myeloidní leukémie (AML) je maligní nádorové onemocnění charakteristické výskytem abnormálních progenitorů myeloidní linie, jenž se pak akumulují v kostní dřeni a periferní krvi. Tím pak dochází k následnému selhání krvetvorby. Přibližně u jedné třetiny pacientů se vyskytuje mutace v FMS-like tyrosin kináze (FLT3), která je spojena s vyšším rizikem relapsu a celkově horší prognózou. V posledních letech bylo vyvinuto několik inhibitorů FLT3, které by usnadnily léčbu AML, na většinu z nich si ale pacienti časem vyvíjí rezistenci, což vede k opětovanému zhoršení onemocnění. Tato bakalářská práce pojednává o syntéze nových potenciálních inhibitorů a vlivu substituce imidazo[1,2- b]pyridazinového jádra na inhibiční aktivitu těchto látek vůči mutaci typu interní tandemové duplikace (ITD) v FLT3 kináze. Klíčová slova: AML, FLT3, imidazo[1,2-b]pyridazin, kinázové inhibitory