The Effect of Aire Deficiency on Antibody Responses Against TH17 Effector Cytokines and Candida albicans

Abstract

The Autoimmune Regulator (Aire) is a well-known master regulator of central tolerance, promoting the expression of antigens restricted to peripheral tissues in the thymus. These antigens are presented to developing T cells, ensuring the elimination of self-reactive clones based on their ability to recognize them. Aire dysfunction leads to the development of multiorgan autoimmune pathologies and susceptibility to chronic mucosal fungal infections. The emergence of autoimmunity is largely explained by the disruption of the thymic regulation of peripheral antigen expression. However, the mechanisms underlying fungal infection susceptibility are much less understood. Mucosal anti-fungal immune defense in general primarily relies on the mobilization of TH17 cells and IgA antibodies. Defective cellular TH17 response and autoantibodies against TH17 effector cytokines observed in Aire deficiency are associated with higher susceptibility to fungal infection. However, the integrity of IgA response in Aire deficiency has not been addressed so far. In my thesis, I confirmed that Aire deficient mice develop elevated levels of autoantibodies against TH17 effector cytokines. These autoantibodies are not affected by experimental fungal colonization, suggesting that active fungal infection is not enhancing the...

Autoimunitní regulátor (Aire) je zásadním regulátorem centrální tolerance, který řídí expresi antigenů specifických pro periferní tkáně v brzlíku. Tyto antigeny jsou prezentovány vyvíjejícím se T buňkám, které jsou na základě autoreaktivity k těmto tělu vlastním antigenům eliminovány. Dysfunkce autoimunitního regulátoru vede k rozvoji závažných autoimunitních onemocnění a také chronické kvasinkové infekci mukózních povrchů. Vznik těchto autoimunitních onemocnění je z velké části vysvětlen narušenou expresí tkáňově specifických antigenů v brzlíku. Zatímco mechanismy vedoucí k rozvoji kvasinkové infekce nejsou zcela objasněny. Slizniční imunitní obrana proti kvasinkám obecně závisí na mobilizaci TH17 buněk a IgA protilátek. Nedostatečná TH17 buněčná odpověď a autoprotilátky proti TH17 efektorovým cytokinům, které vznikají v případě dysfunkce autoimunitního regulátoru jsou v současnosti spojovány s rozvojem kvasinkové infekce. Zatímco, zda je funkčnost IgA odpovědi v případě dysfunkce autoimunitního regulátoru intaktní, se v současnosti stále neví. Tato práce potvrzuje, že u myší s inaktivovanou funkcí autoimunitního regulátoru dochází k produkci autoprotilátek proti TH17 efektorovým cytokinům. Zdá se, že produkce těchto protilátek není ovlivněna experimentální kvasinkovou kolonizací. V této práci byl...