Molekulární podstata syndromu Cornelia de Lange

Abstract

Cornelia de Lange syndrome is a rare, very heterogeneous, genetic disorder classified as a cohesinopathy. It is caused by mutations in genes that encode proteins of the cohesin complex or its regulators. So far, 5 major genes, whose defects are responsible for the syndrome, have been discovered. The mutated gene determines the type of heredity and, above all, the extent of the pathology. Due to dysfunction of the cohesin complex, not only the cohesion of sister chromatids is impaired, but also the regulation of gene expression and the repair of DNA double-strand breaks. Knowledge of molecular aspects of the disease has been enhanced by ongoing experiments with animal models of Cornelia de Lange syndrome, cell cultures from patients, and the yeast Saccharomyces cerevisiae. The detailed analysis of the biological functions of the cohesin complex may help to develop therapeutic methods. Keywords: Cornelia de Lange syndrome, cohesin complex, cohesinopathy, transcriptome change, genome integrity, topologically associating domains, NIPBL

Syndrom Cornelia de Lange je vzácné, velmi heterogenní, genetické onemocnění, které se řadí mezi kohezinopatie. Příčinou jsou mutace v genech kódujících proteiny kohezinového komplexu nebo jeho regulátory. Dosud bylo objeveno 5 hlavních genů, jejichž defekty jsou zodpovědné za vznik syndromu. Gen, ve kterém došlo k mutaci, ovlivňuje typ dědičnosti, a především rozsah poškození. Vlivem nedostatečné funkce kohezinového komplexu je narušena nejen koheze sesterských chromatid, ale i regulace genové exprese a reparace dvouřetězcových zlomů DNA. Znalosti o příčinách onemocnění rozvíjejí aktuálně probíhající experimenty s živočišnými modely syndromu Cornelia de Lange, buněčnými kulturami od pacientů, ale i s kvasinkou Saccharomyces cerevisiae. Je pravděpodobné, že detailní analýza biologických funkcí kohezinového komplexu umožní vývoj terapeutických metod. Klíčová slova: Syndrom Cornelia de Lange, kohezinový komplex, kohezinopatie, změna transktiptomu, integrita genomu, topologicky asociované domény, NIPBL