Studium protinádorového účinku nových nízkomolekulárních inhibitorů PIKK

Abstract

Conventional radiotherapy and chemotherapy interfere with the basic functions of dividing cells and are very effective againts rapidly proliferating tumor cells. They are still an indispensable tool in the fight against cancer, but their interventions also affect healthy cells and cause a number of side effects. Due to the instability of the gemone of tumor cells and frequent mutations, increased aggressiveness and resistence to treatment can occur. Tumor resistence to treatment is a very serious problem. There are a number of mechanisms by which cells defend themselves. One of the fundamental causes of resistence is the natural ability of all cells to repair damaged DNA. On the one hand, this is indispensable for cell life. On the other hand, it reduces the effect of chemotherapy or radiotherapy, which are based on the principle of causing DNA lesions. Small interventions in the signaling pathways of the cell's repair system can contribute to increasing the effectiveness of cytotoxic treatment. DNA-PK is serine/threonine kinase that is activated by DNA double-strand breaks which are considered the most lethal type of damage caused by radiation and some chemotherapy drugs. Activation of this kinase triggers signaling cascades that can lead to DNA repair, cell cycle arrest, or apoptosis. By...

Souhrn Konvenční radioterapie a chemoterapie zasahují do základních funkcí dělících se buněk a jsou velmi účinným prostředkem proti rychle proliferujícím nádorovým buňkám. Jsou stále nepostradatelným nástrojem v boji proti rakovině, ovšem jejich zásahy rovněž ovlivňují zdravé buňky a způsobují řadu nežádoucích účinků. Díky nestabilitě genomu nádorových buněk a častým mutacím může docházet ke zvýšené agresivitě a odolnosti k léčbě. Rezistence nádorů vůči léčbě je velmi závažným problémem. Mechanismů, kterými se buňky brání, existuje celá řada. Jednou ze základních příčin rezistence je přirozená schopnost všech buněk opravovat poškozenou DNA. To je na jednu stranu pro život buňky nepostradatelné, na druhou stranu tím snižují efekt chemoterapie či radioterapie, které jsou na principu způsobovat léze DNA založené. Drobné zásahy do signalizačních drah opravného systému buňky mohou přispět ke zvýšení účinnosti cytotoxické léčby. DNA-PK je serin/threoninová kinasa, která je aktivována dvouřetězcovými zlomy DNA, jež jsou považovány za nejletálnější typ poškození způsobené radiací a některými chemoterapeutiky. Aktivace této kinasy spouští signalizační kaskády, které mohou vést k opravě DNA, zástavě buněčného cyklu nebo apoptóze. Inhibicí této kinasy můžeme docílit blokace opravného mechanismu, který byl spuštěn...