Protinádorová aktivita polymerních konjugátů nesoucích deriváty proteasových inhibitorů a konvenčních cytostatik pro léčbu nádorů hlavy a krku

Abstract

Head and neck cancers account for about 4,6 % of all malignancies worldwide and their incidence is increasing. However, the development of chemotherapeutics in this field is rather stagnating. One promising approach seems to be the repurposing of drugs originally developed and clinically used as HIV protease inhibitors, which have also been described to have anticancer activity. Esterification of the OH group of these drugs with 5-methyl-4-oxohexanoic acid allows their attachment via pH-sensitive hydrazone linkage to a hydrophilic and biocompatible HPMA copolymer carrier. This binding provides an improvement in the pharmacokinetics of the drug, prolongs its circulation time in the bloodstream, lowers its side effects and it also allows passive accumulation of the drug in the tumor tissue due to the EPR effect. Six protease inhibitors in total (ritonavir, lopinavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir and atazanavir) were derivatized as described above. Ritonavir and its derivative had been tested in a previous project and were used as reference substances. After initial determination of in vitro cytostatic and cytotoxic activity in FaDu (human head and neck carcinoma), SCC7 (murine squamous cell carcinoma), 4T1 (murine breast carcinoma) and CT26 (murine colon carcinoma) cell lines, lopinavir derivative was...

Nádory hlavy a krku představují celosvětově zhruba 4,6 % všech maligních onemocnění a jejich incidence neustále roste. Navzdory tomu vývoj chemoterapeutik v této oblasti spíše stagnuje. Jako jedna z nadějných možností se jeví využití léčiv originálně vyvinutých jako inhibitory HIV virové proteasy, u nichž byla popsána i protinádorová aktivita. Esterifikace OH skupiny těchto léčiv 5-methyl-4-oxohexanovou kyselinou umožňuje jejich připojení pH-senzitivní hydrazonovou vazbou na hydrofilní biokompatibilní HPMA kopolymerní nosič. Tato vazba zajistí zlepšení farmakokinetiky navázaného léčiva, prodlouží jeho dobu cirkulace v krevním oběhu, sníží nežádoucí účinky a zároveň umožní pasivní akumulaci léčiva v nádoru díky EPR efektu. Celkem bylo takto derivatizováno šest proteasových inhibitorů (ritonavir, lopinavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir a atazanavir). Ritonavir a jeho derivát byly testovány v rámci předchozího projektu a byly zde využity jako referenční látky. Po úvodním stanovení in vitro cytostatické a cytotoxické aktivity v buněčných liniích FaDu (lidský karcinom hlavy a krku), SCC7 (myší skvamózní karcinom), 4T1 (myší prsní karcinom) a CT26 (myší karcinom kolon) byl na základě získaných dat zvolen derivát lopinaviru jako derivát s nejvyšší in vitro protinádorovou aktivitou. Aktivita tohoto derivátu...