Modulation of Mitophagy in Huntington Disease

Abstract

Huntington diseases (HD) is a hereditary neurodegenerative disorder characterized by the presence of the aggregation prone mutated version of protein huntingtin (HTT). Mutation in huntingtin (mHTT) results in an aberrant expansion of the polyglutamine tract, thereby gaining toxic properties, which causes progressive loss of striatal medium spiny neurons. Neurons heavily rely on a healthy mitochondrial pool. Thereby, it is crucial to preserve biological mechanisms maintaining its turnover and quality control, such as mitophagy. However, mHTT impairs mitophagy, therefore preventing autophagosomes from engulfing mitochondria and resulting in an accumulation of dysfunctional mitochondria. Our recent results showed that mHTT-caused mitochondrial impairments can be observed in more easily accessible extraneuronal cells such as skin fibroblasts. While mitophagy is considered a fundamental cellular process, there is a lack of compounds selectively modulating mitophagy. Thereby, the aim of this diploma thesis was to introduce a small-molecule compound, MIND4-17, which showed neuroprotective effects in HD, and to study its selective effect on mitophagy in cultivated fibroblasts from HD patients and controls. Here we report that MIND4-17 increased the expression of specific autophagy markers in fibroblasts...

Huntingtonova choroba (HD) je dědičné neurodegenerativní onemocnění charakterizované přítomností špatně se skládajícího mutovaného proteinu huntingtinu (HTT), který je náchylný k agregaci. Mutace v proteinu huntingtinu (mHTT) vede k nadměrnému prodloužení polyglutaminového řetězce, což způsobuje jeho toxicitu. Přítomnost mHTT následně vede k postupné ztrátě striatálních "medium spiny" neuronů. Správná funkce neuronů mj. závisí na stavu jejich mitochondrií. Je proto důležité, aby zůstaly zachovány biologické procesy, které zajišťují obrat a kontrolu kvality mitochondrií. Takovým procesem je především mitofagie. Mutovaný HTT má negativní dopad na mitofagii, což znemožňuje autofagozómům pohlcování mitochondrií a vede tak k akumulaci poškozených mitochondrií u HD. I když je mitofagie považována za základní buněčný proces, nejsou zatím známy téměř žádné látky, které by mitofagii specificky ovlivňovaly. Naše předchozí studie ukázaly, že mitochondriální defekty spojené s HD můžeme sledovat i ve snáze dostupných extraneuronálních tkáních, jakými jsou kožní fibroblasty. Cílem předkládané práce bylo studovat mitofagii na modelu kultivovaných kožních fibroblastů od pacientů s HD a kontrol a testovat použití neuroprotektivní látky MIND4-17 pro selektivní ovlivnění mitofagie. Výsledky práce ukázaly, že látka...