Vplyv protinádorového liečiva lenvatinibu na aktivitu cytochrómov P450

Abstract

Lenvatinib, commercially marketed as Lenvima®, is an oral drug approved for the treatment of thyroid cancer, hepatocellular carcinoma and renal cell carcinoma that acts as a tyrosine kinase inhibitor. In vitro and in vivo studies have shown that lenvatinib is in the human body metabolised in liver and kidney by the cytochrome P450 enzyme system and aldehyde oxidase. Therefore, the aim of this bachelor thesis was to determine the effect of lenvatinib on the activity of individual isoforms of human cytochrome P450. Among the isoforms studied, those that ensure the metabolism of majority of foreign substances in the human body were selected. Measurements were performed in vitro using recombinant CYPs expressed in SupersomesTM and using marker reactions that are provided by individual cytochrome P450 isoforms. The activity of the enzyme in the reaction mixtures containing lenvatinib was compared with the activity of the enzyme in the reaction mixtures where only the solvent DMSO was added instead of lenvatinib. The concentration of lenvatinib corresponded to the concentration of the given substrate or was 10 times higher. Based on these measurements, the percentage activity of cytochrome P450 isoforms 1A1, 1A2, 1B1, 2B6, 2C8, 2C9, 2E1 and 3A4 in the presence of lenvatinib was calculated. A decrease in...

Lenvatinib, obchodně prodávaný jako Lenvima®, je perorální léčivo schválené k léčbě rakoviny štítné žlázy, hepatocelulárního karcinomu a karcinomu ledvinových buněk, které působí jako inhibitor tyrosinkinas. Studie in vitro a in vivo prokázaly, že metabolismus lenvatinibu v lidském těle probíhá v játrech a ledvinách, přičemž jeho přeměnu zajišťuje systém cytochromů P450 a aldehydoxidasa. Právě proto bylo cílem této bakalářské práce stanovit vliv lenvatinibu na aktivitu jednotlivých isoforem lidského cytochromu P450. Mezi studované isoformy byly vybrány ty, které zajišťují metabolismus většiny cizorodých látek v lidském těle. Měření byla provedena in vitro za použití rekombinantních CYP exprimovaných v SupersomechTM pomocí markerových reakcí, které jednotlivé isoformy cytochromu P450 zajišťují. Aktivita enzymu v reakčních směsích obsahujících lenvatinib v koncentraci, která odpovídala koncentraci daného substrátu nebo byla desetinásobně vyšší, byla porovnána s aktivitou enzymu v reakčních směsích, kde bylo místo lenvatinibu přidáno pouze rozpouštědlo DMSO. Na základě těchto měření byla vypočtena procentuální aktivita isoforem 1A1, 1A2, 1B1, 2B6, 2C8, 2C9, 2E1 a 3A4 cytochromu P450 v přítomnosti lenvatinibu. K poklesu aktivity došlo u isoforem CYP1B1, CYP1A1 a CYP3A4. K nejvýraznější inhibici došlo u...