Syntéza nových nukleosidů jako potenciálních inhibitorů flavivirové replikace

Abstract

Viruses of the Flaviviridae family are the causative agents of many dangerous diseases for which we currently have no known cure, and research into new drugs against them therefore represents one of the major challenges for modern medicinal chemistry. Targeting the proteins encoded by viruses is the most common approach to combat them. For flaviviruses, the non- structural protein NS5 exhibiting methyltransferase (MTase) and RNA-dependent-RNA polymerase (RdRp) enzyme activity appears to be one of the most suitable molecular targets. This bachelor thesis deals with the synthesis of new potential drugs capable of inhibition skill of flaviviral RdRp. C-nucleoside analogues were prepared, containing 2 types of heterocyclical base: 3-fluoropicolamide modified in positions 5 or 6 and pyrido[3,2-d]pyrimidine-4-amine modified in positions 6 or 7 using aryl or heteroaromatic substituent Key words: C-nucleosides, polymerase, flaviviruses, Tick-borne encephalitis virus, Suzuki reaction, Grignard reaction

Viry čeledi Flaviviridae jsou původci mnoha nebezpečných onemocnění, pro které v současné době neznáme léčbu a výzkum nových léčiv proti nim proto představuje jednu z významných výzev pro moderní medicinální chemii. Pro boj s viry se nejčastěji využívá cílení na jimi kódované proteiny. U flavivirů se jako jeden z nejvhodnějších molekulárních cílů jeví nestrukturní protein NS5 vykazující enzymovou aktivitu methyltransferázy (MTáza) a RNA- dependentní-RNA-polymerázy (RdRp). Bakalářská práce pojednává o syntéze nových potenciálních léčiv schopných inhibice flavivirové RdRp. Byly připravovány C-nukleosidy obsahujících dva typy heterocyklické báze: 3-fluoropikolinamid modifikovaný v polohách 5 nebo 6 a pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-amin modifikovaný v polohách 6 nebo 7 pomocí arylového nebo heteroaromatického substituentu. Klíčová slova: C-nukleosidy, polymeráza, flaviviry, virus klíšťové encefalitidy, Suzukiho reakce, Grignardova reakce