Polymerní terapeutika pro imunoonkoterapii

Abstract

This master thesis describes the synthesis, physico-chemical characterization and preliminary biological testing of water-soluble polymer conjugates of the model drug ZM241385. This drug was first derivatized and then connected to a polymer carrier in order to prepare a system suitable for targeted drug transport to tumor tissues. Improved pharmacokinetic parameters of the prepared polymeric systems carrying ZM241385 should be the basis for increased therapeutic activity of the polymeric nanosystem in tumor immunotherapy. Polymeric precursors were synthesized by controlled RAFT polymerization in order to prepare highly defined carrier systems. In the framework of this master thesis, two derivatives of the selected drug were prepared, differing in the carboxylic acid used and the mode of their binding to the polymeric carrier. For derivatization, 4-(2-oxopropyl)benzoic acid was used, in which case the prepared derivative was bound to the carrier via a hydrazone bond. This bond is pH sensitive and shows high stability at pH 7.4 (corresponds to the pH of the blood stream), and at a slightly acidic pH 5.5 (corresponds to the microenvironment of the tumor, or endosomes of tumor cells), its rapid hydrolysis occurs. For the second derivative, 5-azidopentanoic acid was used. An uncatalysed click reaction...

Tato magisterská práce popisuje syntézu, fyzikálně-chemickou charakterizaci a předběžné biologické testování vodorozpustných polymerních konjugátů modelového léčiva ZM241385. Toto léčivo bylo v prvním kroku derivatizováno a poté napojeno na polymerní nosič s cílem připravit systém vhodný pro cílenou dopravu léčiva do nádorových tkání. Zlepšené farmakokinetické parametry připravených polymerních systémů nesoucích ZM241385 by měly být základem pro zvýšenou terapeutickou aktivitu polymerního nanosystému v nádorové imunoterapii. Polymerní prekurzory byly syntetizovány pomocí řízené RAFT polymerizace s cílem připravit vysoce definované nosičové systémy. V rámci této práce byly připraveny dva deriváty vybraného léčiva lišící se použitou karboxylovou kyselinou a možností jejich vazby k polymernímu nosiči. K derivatizaci byla použita 4-(2-oxopropyl)benzoová kyselina, v jejíž případě byl připravený derivát vázán na nosič přes hydrazonovou vazbu. Tato vazba je pH senzitivní a vykazuje vysokou stabilitu v pH 7,4 (odpovídá pH krevního řečiště), a v mírně kyselém pH 5,5 (odpovídá mikroprostředí nádoru, případně endozomům nádorových buněk) dochází k její rychlé hydrolýze. V případě druhého derivátu byla použita 5-azidopentanová kyselina. Pro vazbu tohoto derivátu k polymernímu prekurzoru využita nekatalyzovaná...