Produkce IL2-fúzních protilátek a stanovení jejich biologické aktivity

Abstract

Interleukin 2 is a small cytokine with many important immune functions. It is used mainly as a T cell growth factor, but it also acts on other immune cells, especially NK and NK-T cells. IL- 2 at higher doses induces the differentiation and proliferation of the cell population of effector and memory T cells, which are characterized by cytotoxicity and are able to effectively defend the organism against pathogens and / or tumor cells. In contrast, low-dose IL-2 stimulates the Treg population, which suppresses immune responses and helps prevent autoimmune diseases. However, in cancer therapy, stimulation of this cell population is undesirable. Because free IL- 2 is toxic to the body at high doses, strategies have previously been proposed to potentiate the biological effect of IL-2. One of the most promising appears to be the single-stranded recombinant fusion construct, where IL-2 is covalently linked via an oligopeptide linker to an anti-IL-2 monoclonal antibody (mAb). Based on the findings of the studies of IL-2 / anti-IL-2 mAb immunocomplexes, this immunocytokine (IC) could provide significant therapeutic benefits in vivo, as compared to free IL-2, especially very robust strengthening of biological activity, selective stimulation of specific cell populations according to the selected antibody and...

Interleukin 2 je malý cytokin s mnoha důležitými imunitními funkcemi. Uplatňuje se zejména jako růstový faktor T buněk, ale působí také na další imunitní buňky a to především na NK a NK-T buňky. IL-2 ve vyšších dávkách indukuje diferenciaci a proliferaci buněčné populace efektorových a paměťových T buněk, které se vyznačují cytotoxicitou a jsou schopny účinné obrany organismu před patogeny anebo nádorovými buňkami. Naproti tomu IL-2 v nízkých dávkách stimuluje populaci Treg, které tlumí imunitní reakce a pomáhají předcházet autoimunitním onemocněním. V nádorové terapii je však stimulace této buněčné populace nežádoucí. Protože je volný IL-2 ve vysokých dávkách pro organismus toxický, byly již dříve navrženy strategie, pomocí kterých by se biologický efekt IL-2 potencoval. Jako jedna z nejslibnějších se jeví jednořetězcový rekombinantní fúzní konstrukt, kde je IL-2 kovalentně vázán pomocí oligopeptidové spojky na anti-IL-2 monoklonální protilátku (mAb). Na základě poznatků ze studia IL-2/anti-IL-2 mAb imunokomplexů by v porovnání s volným IL-2 tento imunocytokin (IC) mohl poskytnout značné terapeutické benefity in vivo, a to především velmi robustní posílení biologické aktivity, selektivní stimulaci konkrétních buněčných populací dle zvolené protilátky a snížení systémové toxicity. Důležitou roli u...