I.Synthesis of acyclic nucleoside phosphonates with a thiadiazole base mimicking 5-azacytosine as compounds with potential biological activitiesII.Development of small molecules targeting c-MYC oncogene.

Abstract

The first part of the thesis regards synthesis of N-[2-(phosphonomethoxy)ethyl] (PME) and (S)-3-hydroxy-2-(phosphonomethoxy)propyl ((S)-HPMP) derived acyclic nucleoside phosphonate (ANP) analogues carrying 5-amino-1,2,4-thiadiazol-3(2H)-one as a nucleobase that is supposed to mimic cytosine or 5-azacytosine. A series of 1,2,4-thiadiazole derivatives bearing at the N2 position PME- or (S)-HPMP-moiety and NH2-protecting group (benzoyl, ethoxycarbonyl, or Fmoc) were obtained as chemically stable ANP congeners. Their synthesis was performed via stepwise construction of the thiadiazole ring and required the use of two newly prepared synthons, PME-amine and (S)-HPMP-amine. However, all attempts to prepare the intended PME- and (S)-HPMP-thiadiazole phosphonic acids with free amino moiety failed due to instability of the N2 -substituted thiadiazole ring. Biological evaluation of twenty-one selected thiadiazole compounds towards two human cysteine- dependent enzymes, cathepsin K and glycogen synthase kinase 3ß, revealed that several compounds inhibited both enzymes in the low micromolar range. Some of these efficient inhibitors had also favourable toxicity profile at 100 µM, which makes them appropriate for further development of potential drug candidates. In the second part of the dissertation, design and...

První část této práce se týká syntézy N-[2-(phosphonomethoxy)ethyl] (PME) a (S)-3-hydroxy- 2-(phosphonomethoxy)propyl (HPMP) analogů acyklických nukleosidfosfonátů (ANP) nesoucích 5- amino-1,2,4-thiadiazol-3(2H)-onový heterocyklus jako nukleobázi, o níž se předpokládá, že by mohla mimikovat cytosin nebo 5-azacytosin. Byla získána série 1,2,4-thiadiazolových derivátů, nesoucích v pozici N2 PME- nebo (S)-HPMP- zbytek, a s chráněnou aminoskupinou (benzoyl, ethoxykarbonyl nebo Fmoc), jako chemicky stabilní kongenery ANP. Syntéza těchto látek byla provedena postupnou výstavbou thiadiazolového kruhu za použití dvou nově připravených syntonů, PME-aminu a (S)- HPMP-aminu. Všechny pokusy o syntézu původně zamýšlených PME- and (S)-HPMP- thiadiazolových fosfonových kyselin s volnou aminoskupinou bohužel selhaly z důvodu lability příslušného N2 -substituovaného thiadiazolového kruhu. Biologické testování jednadvaceti vybraných thiadiazolových látek vůči dvěma lidským cystein-dependentním enzymům, katepsinu K a glykogensynthase kinase 3ß, odhalilo inhibiční účinky několika látek při nízké mikromolární koncentraci. Některé z těchto účinných inhibitorů též vykazovaly příznivý profil toxicity při 100 µM, což je činí vhodnými pro jejich další vývoj coby možných léčiv. Ve druhé části disertační práce je popisován...