Molekulární patofyziologie primární hyperurikemie a dny

Abstract

Primární hyperurikemie, jako stav zvýšené hladiny sérové kyseliny močové, je způsobena rozličnými faktory a nutně předchází formě zánětlivé artritidy označované jako dna. Kyselina močová je finálním produktem katabolismu purinů a pro svůj transport vyžaduje specializované proteiny. Patogenní varianty v genech pro tyto transportní proteiny mohou mít zásadní negativní dopad na jejich funkci, a tím ovlivňovat výsledné hladiny sérové kyseliny močové. Chronicky zvýšené hodnoty kyseliny močové ovšem nejsou jedinou predispozicí k rozvoji dny. Roli v progresi onemocnění pravděpodobně hrají další faktory, jako např. epigenetické mechanismy či vrozené predispozice k zánětlivým stavům, způsobeným dysregulací imunitního systému. Cílem práce byla analýza poškozujících variant v genech pro významné urátové transportéry ABCG2, SLC22A12 a SLC2A9, které mohou zapříčinit poruchu v exkreci či reabsorpci kyseliny močové a tím přispět ke vzniku primární hyperurikemie, potažmo dny, nebo vzácné dědičné renální hypourikemie. Další oblastí zájmu byly cirkulující miRNA v plazmě pacientů s primární hyperurikemií, dnou a dnavou atakou. V genu ABCG2 jsme identifikovali a funkčně charakterizovali přes deset vzácných nesynonymních variant. Většina z těchto variant měla negativní dopad na expresi, lokalizaci nebo funkci proteinu....

Primary hyperuricemia, as a condition of elevated serum uric acid levels, is caused by various factors and necessarily precedes a form of inflammatory arthritis referred to as gout. Uric acid is the end product of purine catabolism and requires specialized proteins for its transport. Pathogenic variants in the genes for these transport proteins can have a major negative impact on their function, thereby affecting the resulting serum uric acid levels. However, chronically elevated uric acid levels are not the only predisposition to the development of gout. Other factors, such as epigenetic mechanisms or genetic predispositions to inflammatory conditions caused by immune dysregulation, are likely to play a role in disease progression. The aim of the study was to analyse damaging variants in genes for important urate transporters ABCG2, SLC22A12 and SLC2A9, which may cause impaired excretion or reabsorption of uric acid and thus contribute to the development of primary hyperuricemia and gout, or rare hereditary renal hypouricemia. We also focused on circulating miRNAs in the plasma of patients with primary hyperuricemia, gout and gout attack. We identified and functionally characterized over ten rare nonsynonymous variants in the ABCG2 gene. Most of these variants had a negative impact on protein...