Úloha metabolitů kyseliny arachidonové cestou cytochromu P-450 v patogenezi hypertenze

Abstract

Výše krevního tlaku (TK) je jednou z důležitých součástí homeostázy. Proto jsou k její regulaci v organismu vyvinuty mnohočetné mechanismy, které zajišťují optimální úroveň za nejrůznějších okolností. Zásadní roli zde hraje renin-angiotenzinový systém (RAS), který se podílí na regulaci renálních funkcí a objemu extracelulární tekutiny. Některé z těchto účinků jsou zprostředkovány metabolity kyseliny arachidonové pomocí cytochromu P-450 (CYP), zejména kyselinou 20-hydroxy- eikosatetraenovou (20-HETE) a epoxyeikosatrienovými kyselinami (EETs). V poslední době bylo zjištěno, že angiotenzin II (ANG II) stimuluje tvorbu 20-HETE v renálních cévách a že zvýšená prosukce 20-HETE v periferním cévním systémupřispívá k akutní vazokonstrikční odpovědi na ANG II. V experimentu inhibice 20-HETE zmírňuje rozvoj hypertenze podmíněné ANG II. 20-HETE hraje důležitou roli v ovlivňování senzitivity tubuloglomerulární zpětné vazby a autoregulaci renální hemodynamiky. CYP umožňuje také vznik EETs, které zejména svým vazodilatačním a natriuretickým působením naopak antagonizují některé účinky 20-HETE. Eikosanoidy vzniklé pomocí CYP tedy pravděpodobně výrazně přispívají k ANG II dependentním formám hypertenze. Potkan transgenní pro myší gen Ren-2 [TGR, jméno kmene TGR(mRen2)27] představuje jedinečný ANG II dependentní model...

Background: 20-HETE and EETs, metabolites derived from arachidonic acid by cytochrome P-450 (CYP), are part of the effector mechanisms in the renin-angiotenzin-aldosterone system. They regulate vasoconstriction/ vasodilation and natriuresis and thus contribute to the regulation of blood pressure. Hypertensive rats transgenic for mouse Re-2 renin gene (TGR) are a good model for hypertension caused by a single gene and very suitable for the study of the role20-HETE and EETs in vivo. Hypothesis: Abnormal production and/or activity of 20-HETE and EETs contributes to the development and or/maintenance of high blood pressure in TGR. Materials and methods: Hypertensive TGR heterozygous males of various ages weres studied. Normotensive HanSD animals (the same genetic background without Ren-2 gene) were used as controls. Three complex studies were performed: Study 1: Chronic inhibition of CYP with non-selective inhibitors 1- aminobenzotriazol (ABT) and CoCl2 in young prehypertensive and adult hypertensive animals and respective controls. Study 2: Acute experiments with selective inhibitors N-metyl-sulfonyl- 12,12-dibromododec-11- enamide (DDMS) and N-metylsulfonyl-6-(2- propargyloxyfenyl)-hexamide MS-PPOH. Study 3: Chronic selective inhibition of 20-HETE production by DDMS and selective inhibition of EETs...