Strukturní a funkční charakterizace inhibice flavivirové methyltransferázy.

Abstract

Viry rodu flavivirus, patřící do rodiny Flaviviridae, jsou rozšířenou skupinou virových patogenů, které představují globální hrozbu pro lidské zdraví. Následky infekce jsou neurologické nebo jiné onemocnění jako je encefalitida, meningitida, mikrocefalie nebo krvácivá horečka, přičemž přímá protivirová léčba existuje pouze proti některým členům flavivirů jako je Virus žluté zimnice (YFV) nebo Virus japonské encefalitidy (JEV). Genom flavivirů je pozitivní jedno-vláknová RNA, po jejíž translaci vzniká dlouhý virový polyprotein štěpen hostitelskými a virovými proteasami na strukturální a nestrukturální proteiny. Nestrukturální protein 5 (NS5) je tvořen C-koncovou doménou s funkcí RNA- dependentní RNA-polymerasy (RdRp) a N-koncovou doménou s funkcí methyltransferasy (MTasa). Flavivirové MTasy katalyzují poslední krok v tvorbě čepičky genomové RNA, která hraje klíčovou roli v procesech virové translace, replikace a úniku před imunitním systémem hostitele. Kvůli její konzervativní povaze je flavivirová MTasa slibným cílem terapeutického zásahu. Analýza její struktury je nezbytná pro vývoj širokospektrálních inhibitorů a léčiv proti onemocněním způsobené flaviviry. Klíčová slova Flaviviry, Virus St. Louisské encefalitidy (SLEV), Flavivirová methyltransferasa (MTasa), N-7 methylace, 2'-O methylace.

Genus flavivirus, member of the Flaviviridae family, is a wide-spread group of viral pathogens that pose a global threat to human health. Infections result in neurological and other diseases such as encephalitis, meningitis, microcephaly or haemorrhagic fever with direct anti-viral treatment restricted to only a few members including Yellow Fever Virus (YFV) and Japanese Encephalitis Virus (JEV). The flaviviral genome consists of a positive sense single-strand RNA, translated into a long viral polyprotein cleaved by host and viral proteases into structural and non-structural proteins. Non-structural protein 5 (NS5) is a highly conserved viral protein consisting of a C-terminal RNA-dependent RNA-polymerase (RdRp) and N-terminal methyltransferase (MTase) domain. Flaviviral MTases catalyse the final step of genomic RNA cap formation, that plays a crucial role in viral translation, replication and host immune system evasion. Due to its conservative nature, the flaviviral MTase is a promising drug target. It's structural analysis is needed for the development of broad-spectrum inhibitors and anti-viral treatment. Key words Flavivirus, St. Louis Encephalitis Virus, Flaviviral methyltransferase (MTase), N-7 methylation, 2'-O methylation.