Vliv pH na oxidaci vandetanibu

Abstract

Vandetanib je protinádorové léčivo využívající se zejména pro cílenou léčbu medulárního karcinomu štítné žlázy. Působí jako inhibitor tyrosinkinas a vyznačuje se selektivitou vůči receptorům vaskulárního endoteliálního růstového faktoru 2 (VEGFR-2), epidermálního růstového faktoru (EGFR) a inhibuje také tyrosinkinasovou aktivitu přesmyku během transfekce (RET). V organizmu lidí a také experimentálních zvířat je vandetanib metabolizován pomocí cytochromů P450 (CYP) a flavinmonooxygenas (FMO). Pomocí CYP je vandetanib oxidován za vzniku N-desmethylvandetanibu. Působením FMO se z vandetanibu tvoří vandetanib N-oxid. V této bakalářské práci byl studován vliv pH na oxidaci vandetanibu pomocí CYP a FMO obsažených v potkaních jaterních mikrosomech indukovaných různými činidly. Získaná data ukazují, že ve většině sérií jsou optimální hodnoty pH oxidace vandetanibu jak pomocí CYP, tak FMO dosti podobné. Největší množství N-desmethylvandetanibu bylo pozorováno hlavně při pH 8,5. Vandetanib N-oxid byl v největší míře tvořen také ve většině sérií při stejné hodnotě pH. Výsledky naznačují, že N-desmethylvandetanib je tvořen v největší míře při hodnotách pH, které nespadají do intervalu pH pro optimální aktivitu CYP. Vysvětlení pro toto zjištění poskytuje zřejmě fakt, že zastoupení vandetanibu v jeho neutrální...

Vandetanib is anticancer drug used mainly for targeted therapy of medullary thyroid carcinoma. It acts as inhibitor of tyrosine kinase and shows selectivity for vascular endothelial growth factor 2 (VEGFR-2) and epidermal growth factor (EGFR). It also inhibits rearranged during transfection (RET) tyrosine kinase activity. Vandetanib is metabolized by cytochromes P450 (CYPs) and flavin-containing monooxygenases (FMOs) in organism of humans as well as experimental animals. CYPs oxidize vandetanib to N-desmethylvandetanib. FMOs are responsible for the formation of vandetanib N-oxide. This bachelor thesis studies effect of pH on vandetanib oxidation by CYPs a FMOs present in rat hepatic microsomes induced by different agents. Collected data show that in majority of series, optimal pH levels for oxidation of vandetanib by CYPs and FMOs are similar to a large extend. The highest amount of N- desmethylvandetanib was observed mostly at the pH 8,5. Vandetanib N-oxide was also produced in the highest quantity at the same level of pH in majority of series. Results suggest that N-desmethylvandetanib is formed at levels of pH which do not fit in interval of pH for optimal CYP activity. This finding is apparently due to a fact that presence of vandeanib in its neutral form, which is effectively oxidized by CYP,...