Regulation of IL-17 receptor complex signaling.

Abstract

Přestože je zánětlivá imunitní odpověď důležitá pro obranu proti patogenům, přehnaná aktivace imunitního systému může vést k poruše tolerance vlastních tkání a rozvoji autoimunitních onemocnění. Interleukin-17A (též označován jako IL-17), jakožto prozánětlivý cytokin přispívá k rozvoji a udržení obranné imunitní reakce a poskytuje ochranu proti řadě bakteriálních nebo plísňových infekcí. Přehnaná aktivace IL-17 signalizace však může vést k rozvoji autoimunity. Proto je regulace IL-17 signalizace klíčová pro zabránění rozvoje autoimunitních patologií. Nedegradující ubikvitinace je jedním z hlavních mechanismů regulace IL-17 signalizace, zprostředkována především TRAF6 E3 ubikvitin ligázou sdílenou několika signálními drahami v rámci imunitního systému. Nedegradující polyubikvitinové řetězce v zánětlivých drahách aktivují signální proteiny jako IKK komplex a TAK1 kinázu, které jsou klíčové pro aktivaci NF-κB a MAPK signálních drah. Signalizace přes IL-17 je však v porovnání s ostatními zánětlivými stimuly velmi slabá, což naznačuje přítomnost silné negativné zpětné vazby. V této práci se nám podařilo objasnit roli některých regulačních molekul v IL-17 signalizaci. Nejprve jsme otestovali roli kináz TBK1 a IKKε v IL-17 signalizaci. Zjistili jsme, že tyto kinázy fungují jako negativní regulátory IL-17...

Inflammatory immune response is essential for maintaining the defense against invading pathogens, although its aberrant activation leads to impaired self tolerance and development of autoimmune pathologies. Interleukin-17A (also known as IL-17), is a major proinflammatory cytokine, which contributes to the development and maintenance of inflammation and provides protection against several bacterial and yeast infections. However, extreme activation of IL-17 signaling leads to autoimmune pathologies. Thus, a strict regulation of IL-17 signal transduction is crucial to prevent progression of autoimmunity. Non-degradative ubiquitination is one of the main mechanisms regulating IL-17 signaling. Main E3 ubiquitin ligase within this signal transduction is TRAF6, which is also participating in several signaling pathways within the immune system. Non-degradative polyubiquitin chains created within inflammatory signaling complexes recruit signaling proteins such as IKK complex and TAK1 kinase, crucial for triggering of NF-κB and MAPKs downstream pathways. However, activation of these pathways upon IL-17 is very weak in comparison with other inflammatory stimuli, indicating a presence of a strong negative feedback loop. In this thesis, we establish the role of several regulatory molecules in IL-17 signaling....