Identifikace nových molekulárních biomarkerů a terapeutických cílů u solidních nádorů

Abstract

Karcinomy prsu a ovarií patří k závažným nádorovým onemocněním žen. Poměrně vysoká mortalita ve vyšších stadiích především ovariálního karcinomu je často spojována s rozvojem rezistence vůči cytostatikům. Chemorezistence se rozvíjí na podkladě různých adaptivních mechanismů, které značně snižují účinnost léčby. Na základě vysokokapacitních sledování profilů nádorových buněk a tkání byly identifikovány molekuly TRIP6, ABCC3 a CPS1, s potencionální rolí v rozvoji rezistence vůči taxanům. Hlavním cílem předkládané práce bylo objasnit roli či případnou souvislost těchto molekul s rozvojem rezistence nádorových buněk vůči taxanovým chemoterapeutikům na modelech senzitivních a paclitaxel-rezistentních buněk karcinomu ovaria a také v kohortách pacientek s karcinomem ovaria a prsu. Práce poskytuje výsledky porovnání paclitaxelu a vybraných taxanových derivátů z hlediska účinnosti v senzitivních a rezistentních buněčných linií ovariálního karcinomu a také objasňuje souvislost mezi odlišnou strukturou vybraných taxanových derivátů a změnou exprese CPS1 po jejich aplikaci. Významné výsledky přináší také studie v kohortách pacientek s karcinomem ovaria, kde byl odhalen významný vztah mezi vyššími hladinami genu CPS1 a kratší dobou bezpříznakového přežívání. Tyto výsledky mohou sloužit jako podklad pro validaci...

Breast and ovarian cancers are the most serious cancers among women. Relatively high mortality at advanced stages of the disease is often associated with the development of resistance to the cytotoxic agents. Chemoresistance usually develops on the base of different adaptive mechanisms that significantly decrease therapy efficiency. Currently TRIP6, ABCC3 and CPS1 enzyme has been identified based on high-capacity expression profile monitoring in tumor cell and tissue profiles as one such candidate playing a role in taxane resistance. The main goal of this thesis was to clarify the role or possible association of the ABCC3, CPS1 and TRIP6 genes with the development of tumor cell resistance to taxanes in models of sensitive and paclitaxel-resistant ovarian cancer cells and in the cohorts of patients with ovarian and breast cancer. The in vitro part compares the efficacy of paclitaxel and taxane derivatives in the sensitive and resistant ovarian cancer cell lines and clarifies the association between the different structure of taxane derivatives and the change in CPS1 expression after their application. The study in patient's cohorts with ovarian cancer reveals a relationship between higher levels of the CPS1 gene and shorter progression-free survival. The achieved results may serve as a base for data...