Checkpoint blockade in cancer immunotherapy

Abstract

Blokování kontrolních bodů imunitních reakcí je novým terapeutickým přístupem v léčbě nádorů, který značně zvýšil účinnost léčby různých typů nádorů. Avšak podíl pacientů s nádory neodpovídajících na tuto léčbu je vysoký. Zavedení predikčních znaků pro rozlišení pacientů vhodných pro léčbu blokováním kontrolních bodů by mohlo zvýšit počet pacientů, kteří by měli z této léčby užitek. Tato disertační práce je zaměřena na zvýšení účinnosti inhibitorů kontrolních bodů imunitních reakcí (ICIs) a na predikční znaky s využitím experimentálních modelů myších nádorů vyvolaných buněčnými liniemi TC-1 a TC- 1/A9 a jejich klony s deaktivací signalizace interferonu (IFN)-γ (TC-1/dIfngr1 a TC- 1/A9/dIfngr1) nebo molekuly CD80 (TC-1/dCD80-1). IFN-γ je považován za hlavní cytokin zvyšující expresi ligandu programované buněčné smrti 1 (PD-L1) a hlavního histokompatibilního komplexu I (MHC-I). Exprese PD-L1 může předpovídat citlivost k blokování PD-1/PD-L1. Nefunkční signalizace IFN-γ nebo snížená exprese MHC-I u některých pacientů souvisela s rezistencí k ICIs. Zjistili jsme, že IFN I. typu (IFN-α a IFN-β) zvyšují expresi PD-L1 a MHC-I na nádorových buňkách TC-1/A9/dIfngr1 s reverzibilně sníženou expresí obou molekul. Také jsme ukázali, že deaktivace signalizace IFN-γ v buňkách TC-1/A9 nebyla kontraindikací pro...

The immune checkpoint blockade is a novel approach of cancer therapy, which markedly enhanced treatment efficacy of several cancer types. However, the frequency of cancer patients non-responding to this treatment is high. Establishment of predictive markers to distinguish patients suitable for the immune checkpoint blockade would enhance the number of patients receiving benefit from the therapy. This dissertation thesis focuses on the enhancement of efficacy of immune checkpoint inhibitors (ICIs) and predictive markers in experimental models of mouse tumours induced by TC-1 and TC-1/A9 cell lines and its clones with deactivation of interferon (IFN)-γ signalling (TC-1/dIfngr1 and TC-1/A9/dIfngr1), or CD80 molecule (TC-1/dCD80-1). IFN-γ is presumed to be the main inducer of programmed death ligand 1 (PD-L1) and a major histocompatibility complex I (MHC-I). Moreover, PD-L1 expression may predict sensitivity to PD-1/PD-L1 blockade. Non-functional IFN-γ signalling or downregulated MHC-I expression has been associated with resistance to ICIs in some patients. We found that IFNs type I (IFN-α and IFN-β) induced the expression of PD-L1 and MHC-I on TC-1/A9/dIfngr1 tumour cells with reversible downregulation of both molecules. We also showed that deactivation of IFN-γ signalling in TC-1/A9 cells was not a...