Mechanisms of phenotypic plasticity induced by genotoxic stress

Abstract

Rezistence nádorových buněk vůči léčbě představuje hlavní důvod neúspěšné nádorové terapie. Růst nádorových buněk v primárním místě nádoru nebo jejich šíření a růst v sekundárních oblastech jsou hlavní důvody, proč pacienti nemoci podlehnou. I moderní terapie založené na aktivaci imunitního systému nachází své hranice u mnohých typů nádorů. Rezistence vůči léčbě je zprostředkována nejen nádorovými buňkami, ale i jinými komponenty nádorového mikroprostředí. Porozumění mechanizmům nádorové rezistence zprostředkované nádorovými buňkami, ale i nádorovému mikroprostředí umožní vývoj nových terapeutických přístupů. V této práci představujeme naše nedávné výsledky. Ozařování, 5-azacytidin i IFNγ indukují expresi genu suprabasin (SBSN) a vznik fenotypu nádorových buněk, který je zodpovědný za resistenci vůči terapii a projevuje se nízkou adhezivitou a kmenovými vlastnostmi nádorových buněk. Snížení exprese genu SBSN vedlo k potlačení tohoto fenotypu. Rovněž jsme identifikovali aberantně zvýšenou expresi genu SBSN v kostní dřeni podskupiny pacientů trpících myelodysplastickými syndromy (MDS). Exprese SBSN byla zprostředkována supresorovými buňkami odvozenými z myeloidní řady (MDSCs) a hladina SBSN negativně korelovala se zastoupením T buněk a koncentrací CCL2 v kostní dřeni pacientů. Z toho vychází možný...

Therapy resistance of malignant cells represents the main reason responsible for the failure of cancer therapy. The growth of malignant cells at primary tumour sites but most importantly the dissemination of tumour cells and their growth at secondary sites, are the main reasons why patients eventually succumb to the disease. Even novel immune-based therapies find their limitation in most tumour types. The therapy resistance is mediated by the tumour cells but also by other cellular components of the tumour microenvironment. Understanding the tumour cells mechanisms and the tumour microenvironment features responsible for therapy resistance enables the development of novel therapeutic strategies. Here, we show that ionizing irradiation, 5-azacytidine, and IFNγ treatments induced expression of suprabasin (SBSN) and therapy-resistant low-adherent phenotype in cancer cells. Knockdown of SBSN resulted in suppression of the phenotype. Next, we identified aberrantly elevated SBSN in the bone marrow of a subgroup of myelodysplastic syndromes (MDS) patients. SBSN was expressed by myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) and showed significant anti-correlation with T cell abundance and CCL2 levels, hence promises a prognostic value in clinical use. We compiled the most of the relevant knowledge of SBSN...