Vliv signalizace související se zánětem na invazivitu nádorových buněk

Abstract

Metastasizing is responsible for 90% of death in cancer patients. Metastatic tumour cells have several strategies that they use to invade surrounding tissues - they can migrate together or individually. When individual cells migrate, tumour cells adopt two different morphologies. They are either elongated and migrate using the proteolytically active mesenchymal mode, or they are rounded and migrate in the amoeboid mode. Metastatic tumour cells can switch between these modes, which complicates the development of effective migrastatics. In this work, we focused on the effect of inflammatory signalling on metastatic cell migration. We worked with cell lines of malignant human melanoma, which adopt a mixed morphology and show both amoeboid and mesenchymal phenotype during migration. Upon stimulation of melanoma human cells with interferon beta, a mesenchymal to amoeboid transition occurs. Interferon beta appears to induce amoeboid morphology by maintaining high levels of the ISGF3 complex, which is composed of the heterodimer of STAT 1 and STAT 2 proteins and the IRF9 protein. Upon blocking of Jak / Stat signalling pathway by negative regulators, human melanoma cells return to mesenchymal morphology. Key words - invasiveness, mesenchymal-ameboid transition, interferons, inflammation, migration, metastases

U devadesáti procent onkologických pacientů jsou příčinou úmrtí sekundární nádorová ložiska. Metastatické nádorové buňky mají několik strategií, které pro invazi do okolních tkání využívají - mohou migrovat společně a nebo individuálně. Při migrování jednotlivých buněk zaujímají nádorové buňky dvě rozdílné morfologie. Jsou buď protáhlé a migrují v proteolyticky aktivním mezenchymálním módu a nebo jsou zakulacené a migrují v améboidním módu. Mezi těmito módy mohou metastatické nádorové buňky přepínat, což komplikuje vývoj účinných migrastatik. V této práci jsme se zaměřili na vliv zánětlivé signalizace na migraci metastatických buněk. Pracovali jsme s buněčnými liniemi maligního lidského melanomu, které mají smíšenou morfologii a při migraci vykazují améboidní i mezenchymální fenotyp. Při stimulaci melanomových lidských buněk interferonem beta dochází k mezenchymálně-améboidnímu přechodu. Interferon beta zřejmě indukuje améboidní morfologii díky udržování vysoké hladiny komplexu ISGF3, který je složený z heterodimeru STAT 1 a STAT 2 a proteinu IRF9. Pokud dojde k zablokování signální dráhy Jak/Stat pomocí negativních regulátorů, tak dojde k návratu melanomových lidských buněk k mezenchymální morfologii. Klíčová slova - invazivita, mezenchymálně-ameboidní přechod, interferony, zánět, migrace, metastáze