Signalizace řízená trimerními G proteiny v neurodegenerativních procesech

Abstract

Members of the large family of G proteins and their coupled receptors are involved in a variety of transduction processes the cell uses to respond to a received signal. Depending on their specific structure and function, they influence a wide range of effector molecules. A large body of research has shown that many neurodegenerative diseases have a negative impact on the signal pathways controlled by G proteins. Due to ageing population, neurodegenerative diseases are currently imposing a risk for growing numbers of people. The sequelae observed in the pathological development of such diseases include especially changes in membrane receptors representation or receptor uncoupling from G protein, which inhibits G subunits activation. The undesirable inhibition or over-stimulation of G proteins results in the increase or decrease in effector activity, which subsequently impacts the production of second messengers and the activity of subsequent members of the signal cascade. As a result, these alterations lead to an increase in intracellular concentration of Ca2+ ions, which then influence receptors responsible for excitotoxicity, and contribute to apoptosis and necrosis of neuronal population. The thesis summarizes the defects of signalling pathways controlled by trimeric G proteins in association...

Zástupci patřící do rozsáhlé rodiny G proteinů jsou, spolu s receptory s nimi spřaženými, zapojeni do mnoha transdukčních procesů, které buňka využívá k reakci na přijatý signál, a v závislosti na jejich přesné stavbě a funkci ovlivňují široké spektrum efektorových molekul. Bylo mnohokrát prokázáno, že četné neurodegenerativní choroby, které v současnosti představují díky stárnutí populace riziko pro čím dál větší skupinu obyvatelstva, negativně ovlivňují průběh G proteiny řízených signálních drah. Mezi pozorované důsledky patologického rozvoje těchto chorob patří zejména změny v zastoupení membránových receptorů či odpřažení receptoru od G proteinu, které znemožňuje aktivaci G podjednotek. Nežádoucí inhibice či naopak nadměrná stimulace G proteinů vede k nárůstu nebo poklesu aktivity efektorů, což dále ovlivňuje produkci druhých poslů a činnost následných členů signální kaskády. Tyto alterace často v konečném důsledku vedou ke zvýšení intracelulární koncentrace Ca2+ iontů, které následně ovlivňují mj. receptory zodpovědné za excitotoxicitu a celkově přispívají k apoptóze a odumírání neuronální populace. Tato práce souhrnně pojednává o defektech signálních drah řízených trimerními G proteiny ve spojitosti s nejběžnějšími neurodegenerativními chorobami. Klíčová slova: GPCRs, G protein, signalizace,...