Klonální vývoj leukemických buněk a jeho úloha při progresi leukémií a preleukémií

Abstract

Klonální vývoj je vícestupňový proces, který je spojen s progresí choroby, zhoršenou prognózou a kratším celkovým přežitím pacientů. Cílem disertační práce byla detailní charakterizace změn nalezených u pacientů s myelodysplastickými syndromy (MDS) a klonálním vývojem a zhodnocení jejich prognostického významu. Detailní cytogenomickou analýzu jsme provedli u 36/469 (8 %) nemocných s potvrzeným lineárním klonálním vývojem. V diagnostických vzorcích jsme popsali 57 primárních abnormalit (32 % MDS specifické), z toho nejpočetněji delece dlouhých ramen chromosomu 5. V průběhu klonálního vývoje jsme prokázali 156 sekundárních aberací (21 % MDS specifické), z nichž nejčastější byla trisomie/tetrasomie chromosomu 8. U 19 % pacientů jsme identifikovali oblasti získané uniparentální disomie (aUPD). U MDS specifických aUPD 4q, 11q a 17p jsme prokázali homozygotní mutace genů TET2, c-CBL a TP53. Nalezli jsme statisticky významný rozdíl v celkovém přežití mezi skupinami pacientů rozdělených podle nálezu aberací viditelných v mikroskopu a kryptických změn v době diagnózy. U pacientů s klonálním vývojem před léčbou bylo 54 % aberací charakteru nadpočetných kopií celých chromosomů, naopak u nemocných s klonálním vývojem po léčbě jsme až ve 44 % identifikovali monosomie nebo delece. Studium klonálního vývoje...

Clonal evolution is a multistep process characterized by progression of the disease, adverse prognosis and shortening of overall survival. The aim of the dissertation was a detailed characterization of identified changes in patients with myelodysplastic syndromes (MDS) and clonal evolution and evaluation of their prognostic impact. We performed detail cytogenomic analyses in 36/469 (8%) patients with confirmed linear clonal evolution. We described 57 primary abnormalities (32% MDS-specific) at the time of diagnosis, the most frequent was deletion of long arm of chromosome 5. We proved 156 secondary aberrations (21% MDS-specific) during the course of the clonal evolution, the most frequent were trisomies/tetrasomies of chromosome 8. We identified acquired uniparental disomies (aUPD) in 19% of patients. In MDS-specific aUPDs 4q, 11q and 17p, we proved homozygous mutations of TET2, c-CBL and TP53 genes. We found a statistically significant difference in overall survival between the groups of patients divided according to their diagnostic cytogenomic findings. In patients with clonal evolution before treatment 54% of aberrations were gains of whole chromosomes, by contrast 44% of abnormalities identified in patients with clonal evolution after treatment were monosomies or deletions. The study of clonal...