Metabolismus inhibitorů tyrosinkinas, protinádorových léčiv nové generace

Abstract

Vandetanib je orálně podávané protinádorové léčivo patřící do skupiny inhibitorů tyrosinkinas, které se využívá k léčbě rakoviny štítné žlázy. Toto léčivo podléhá biotransformací a oxiduje se na dva metabolity - N-desmethyl vandetanib a vandetanib N-oxid. Cílem této bakalářské práce bylo porovnat účinnost vandetanibu a vandetanibu-N-oxidu na neuroblastomové buněčné linii (UKF-NB-4), studium metabolismu vandetanib N-oxidu a jeho vlivu na oxidaci vandetanibu. V této bakalářské práci jsme potvrdili nižší účinnost vandetanibu N-oxidu proti vandetanibu. Dále jsme zjistili, že se vandetanib N-oxid mikrosomy z potkanů premedikovaných fenobarbitalem dále oxiduje na další metabolit. Výsledky naznačovaly, že v přítomnosti N-oxid vandetanibu dochází k zvýšené oxidaci vandetanibu na N-desmethyl vandetanib. Další experimenty tuto domněnku nepotvrdily. Při vyšších koncentracích vandetanibu neměla přítomnost vandetanib N-oxidu vliv na oxidaci vandetanibu na N-desmethyl vandetanib, u nižších koncentrací docházelo naopak k inhibici oxidace.

Vandetanib is orally administrated anti-cancer drug that belongs to the class of tyrosinekinase inhibitors which are used for thyroid cancer treatment. This drug undergoes biotransformation and oxidizes into two metabolites - N desmethyl vandetanib and vandetanib N-oxide. The purpose of this bachelor thesis is to compare the potency of vandetanib to vandetanib N- oxide on neroblastome cell line (UKF-NB-4); the study of metabolic process of vandetanib N- oxid and its effect on vandetanib oxidation. In this bachelor thesis we have confirmed the lower potency of vandetanib N-oxide in comparison to vandetanib. We have also discovered that vandetanib N-oxide undergoes further oxidation into another metabolite via microsomes of phenobarbital treated rats. Data suggest that in the presence of vandetanib N-oxide an increased oxidation of vandetanib to N-desmethyl vandetanib occurs. Further experiments have not confirmed this hypothesis. In higher concentrations of vandetanib, the presence of vandetanib N-oxide did not have any effect on oxidation of vandetanib to N-desmethyl vandetanib. The lower concentration led to inhibition of oxidation of vandetanib.