Význam povrchové exprese proteinu Tim-3 na buňkách akutní myeloidní leukémie

Abstract

Acute myeloid leukemia (AML) is a cancer disorder of hematopoiesis, characterised by production of dysfunctional progenitor cells of myeloid cell lineage. Mutations provide malignant cells with the ability to proliferate independently of growth factors and to resist to cell death induction. In addition, transformed cells are often capable of escaping the immune system. T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3 (Tim-3) was originally discovered on the surface of immune cells, where it acts as an inhibitory receptor. Later, Tim- 3 was also found on leukemia cells, but its function on this cell type is much less clear. Upon ligation with galectin-9 (Gal-9), Tim-3 acts on AML blasts as an activating receptor. The Tim- 3/Gal-9 complex signalization stimulates NF-κB, β-catenin, HIF-1, PKC and mTOR pathways, which substitute to some extent the function of growth factors. They support continuous regeneration of leukemic cells, provide stimulatory signals, and further increase the production and secretion of Tim-3 and Gal-9 in a positive feedback loop. An important function of Tim-3 is the transport and localization of Gal-9, which blocks the activation of T lymphocytes by interacting with Tim-3 on their surface, inhibits formation of immunological synapse and execution of effector...

Akutní myeloidní leukémie (AML) je nádorové onemocnění krvetvorby, charakteristické produkcí nefunkčních prekurzorů myeloidní buněčné řady. Mutace maligním buňkám poskytují schopnost proliferovat nezávisle na růstových faktorech a odolnost vůči indukci buněčné smrti. Součástí maligní transformace bývá také schopnost uniknout zásahu imunitního systému. T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3 (Tim-3) byl původně objeven na povrchu imunitních buněk, kde působí jako inhibitor jejich aktivity. Později byla zjištěna přítomnost Tim-3 také na leukemických buňkách, kde zatím jeho funkce není detailně popsána. Po vazbě galektinu-9 (Gal-9) působí Tim-3 na AML blastech jako aktivační receptor. Signalizace od komplexu Tim-3/Gal-9 vede ke stimulaci NF-κB, β-cateninu, HIF-1, PKC a mTOR drah, které v jisté míře suplují funkci růstového faktoru. Podporují neustálou obnovu leukemických buněk, poskytují stimulační signály a pozitivní zpětnou vazbou dále zvyšují i produkci a sekreci Tim-3 a Gal-9. Důležitou funkcí Tim-3 je i transport a lokalizace Gal-9, který interakcí s Tim-3 na povrchu T lymfocytů blokuje jejich aktivaci, znemožňuje tvorbu imunologické synapse a výkon efektorových funkcí, podporuje vyčerpaný stav a dokonce indukuje apoptózu. U NK buněk Gal-9 tlumí imunoaktivační geny a inhibuje...