Patogeneze dětských leukémií

Abstract

Fúzní gen BCR-ABL1 je charakteristický pro pacienty s chronickou myeloidní leukémií (CML), je však možné jej detekovat i u části pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií (ALL). U pacientů s BCR-ABL1-pozitivní ALL jsou k hodnocení odpovědi na léčbu a stanovení minimální reziduální nemoci (MRN) využívány dva přístupy - kvantifikace klonálních přestaveb imunoreceptorových genů (Ig/TCR) na DNA úrovni a stanovení exprese BCR-ABL1. Zavedli jsme metody k nalezení genomického přechodu BCR-ABL1 a intronové zlomy využili k monitorování MRN i kvantifikací BCR-ABL1 na DNA úrovni. Srovnání hladin MRN získaných kvantifikací přestaveb Ig/TCR a BCR-ABL1 na DNA úrovni u konsekutivní kohorty 47 dětských pacientů ukázalo dlouhodobě zvýšené hladiny fúzního genu přibližně u 25 % pacientů. U těchto pacientů bylo možné detekovat fúzní gen nejen v ALL blastech, ale i v buněčných typech, které nenesou klonální přestavby Ig/TCR (T-lymfocyty, myeloidní buňky). Tuto novou podskupinu leukémie s přítomností BCR-ABL1-pozitivních buněk ve více liniích jsme - na základě podobnosti s CML - označili jako "CML-like". Naše probíhající studie je zaměřena na prognostický vliv tohoto multiliniového postižení. Celkem jsme genomickou fúzi BCR-ABL1 nalezli u 428 pacientů (jedná se o dosud nejrozsáhlejší kohortu pacientů), a tak bylo možné...

BCR-ABL1 fusion gene is a hallmark of chronic myeloid leukaemia (CML), but can be found also in patients with acute lymphoblastic leukaemia (ALL). In BCR-ABL1-positive ALL, two principal approaches for treatment response and minimal residual disease (MRD) monitoring are routinely used - quantification of genomic clonal rearrangements of immunoglobulin/T-cell receptor genes (Ig/TCR) and BCR-ABL1 expression. We established methods for determination of BCR-ABL1 genomic fusion and used the intronic breakpoints to measure MRD levels also at the BCR-ABL1 DNA level. Comparison of MRD based on Ig/TCR and genomic BCR-ABL1 in 47 consecutive childhood patients showed poor correlation in about 25 % cases with significantly higher BCR-ABL1 levels. In those patients, we found the BCR-ABL1 not only in ALL-blasts, but also in other cell subtypes (T-cells, myeloid cells) negative for clonal Ig/TCR rearrangements. For the similarity with CML we assigned this new leukaemia subtype with multilineage BCR- ABL1 involvement "CML-like" leukaemia. Our ongoing study is focused on the prognostic implications of discordant MRD results. As we characterized the genomic BCR-ABL1 fusion in 428 patients (which is to our knowledge the largest cohort described so far), we also analysed the origin of the breakpoints. Our data suggest...