Bioanalytické hodnocení nových inhibitorů acetylcholinesteráz

Abstract

5 SOUHRN Bioanalytické hodnocení je základním pilířem preklinického výzkumu nových léčiv, které zahrnuje zkoumání jejich farmakokinetiky a metabolismu. Využití moderních analytických přístupů je v této oblasti téměř nezbytné, proto se v současnosti uplatňují techniky založené především na chromatografii a hmotnostní spektrometrii. Validace analytických metod dle aktuálních doporučení je naprostou nutností pro získání spolehlivých kvantitativních výsledků, na jejichž základě lze nové léčivo hodnotit. Předložená disertační práce se v teoretické části zabývá úvodem do problematiky Alzheimerovy demence a stručně popisuje nové strategie léčby. V dalších kapitolách je věnována pozornost tématům, které se bezprostředně týkají experimentální práce - kapalinové chromatografii, hmotnostní spektrometrii, úpravě biologických vzorků, validaci metod a farmakokinetice. Experimentální část je koncipována jako soubor pěti publikovaných článků s komentářem, které jsou tematicky rozděleny do tří kapitol: I. bioanalytické hodnocení látek PC-37 a PC-48 - nových duálních inhibitorů cholinesteráz odvozených od 7-methoxytakrinu a donepezilu, II. studium vlivu struktury donepezilu a jeho strukturálních částí na transport přes hematoencefalickou bariéru, III. bioanalytické hodnocení látek S-K1025 a S-K1026 - nových duálních...

6 SUMMARY Bioanalytical evaluation plays a pivotal role in preclinical research of new drugs, particularly in investigation of their pharmacokinetics and metabolism. Use of modern analytical approaches is indispensable; chromatography and mass spectrometry are the techniques of choice in this area of research. To obtain reliable data, the analytical methods must be validated. Several authorities - such as European Medicines Agency or Food and Drug Administration - have published recommendations on bioanalytical method validation. In its theoretical part, this dissertation deals with description of Alzheimer's dementia with special focus on treatment strategies. Further attention is paid to topics that are directly related to the experimental work - liquid chromatography, mass spectrometry, sample preparation, method validation and pharmacokinetics. The experimental part - a commentary on the author's published articles - consists of three units: I. bioanalytical evaluation of PC-37 and PC-48 - novel 7-methoxytacrine and donepezil-derived dual cholinesterase inhibitors, II. study of the transport of donepezil across the blood-brain barrier with focus on its structure and substructures and III. bioanalytical evaluation of S-K1025 and S-K1026 - new 7-methoxytacrine and tryptophan-derived dual cholinesterase...