Overcoming cancer resistance to chemotherapy through HPMA copolymer conjugates

Abstract

Mnohočetná léková rezistence (MDR) představuje jednu z nejběžnějších a z nejzávažnějších komplikací při chemoterapii nádorových onemocnění. Hlavní mechanismem podílejícím se na vzniku MDR nádorových buněk je zvýšená exprese ATP-dependentních ABC transportérů, zejména P-glykoproteinu (P-gp). P-gp jako effluxní pumpa snižuje cytoplazmatickou koncentraci řady protinádorových léčiv. Otestovali jsme cytotoxický a cytostatický efekt polymerních konjugátů na bázi N-(2- hydroxypropyl)metakrylamidu (HPMA) nesoucí protinádorové léčivo a inhibitor P-gp in vitro a in vivo na nádorech s MDR. Na MDR myších i lidských nádorových liniích jsme prokázali, že polymerní konjugáty nesoucí protinádorové léčivo a inhibitor P-gp nejenom efektivně inhibují aktivitu P-gp a tím zvyšují intracelulární akumulaci daného cytostatika, ale také zvyšují jeho cytostatickou a cytotoxickou aktivitu in vitro a in vivo. Léčba pomocí konjugátu nesoucího doxorubicin (Dox) a derivát reversinu 121 (R121) vedla k signifikantní inhibici růstu nádorů a prodloužení doby přežití myší u nádorových modelů P388/MDR a CT26. U modelu CT26 dokonce došlo ke kompletní regresi nádorů u 6 z experimentální skupiny 8 myší nesoucí nádor. Dále jsme otestovali schopnost diblokového konjugátu nesoucího Dox a skládajícího se z HPMA kopolymerního řetězce a...

Multidrug resistance (MDR) is a common cause of failure in chemotherapy for malignant diseases. Cancer cells develop MDR most often via the up-regulation of P- glycoprotein (P-gp) expression. P-gp is an efflux pump with broad specificity belonging to ATP-binding cassette (ABC) transporters which decreases the intracellular concentration of various drugs. We designed polymeric conjugates based on an N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide (HPMA) bearing a cytostatic drug and/or P-gp inhibitor and tested their cytostatic/cytotoxic activity in vitro and their therapeutic efficacy in vivo in MDR tumors. We demonstrated that HPMA copolymer conjugates bearing both the cytostatic drug (doxorubicin (Dox) or pirarubicin) and the P-gp inhibitor (derivative of reversin 121 (R121) or ritonavir) possess remarkable cytostatic and cytotoxic activity in MDR tumor cell lines in vitro and superior antitumor activity in vivo. Notably, the HPMA copolymer conjugate bearing both Dox and R121 showed significant antitumor activity in both P388/MDR and CT26 mouse tumor models and was capable to completely cure 6 out of 8 mice with established CT26 tumors. We explored the potential of micelle-forming HPMA copolymer-poly(propylene oxide) (PPO) diblock bearing Dox to overcome MDR in vitro and in vivo. The HPMA copolymer-PPO diblock...