Acyklické nukleosidy 3-hydroxypyrazin-2-karboxamidových bází

Abstract

This thesis deals with the preparation of acyclic nucleosides and nucleoside phosphonates of compounds T-705 (6-fluoro-3-hydroxypyrazine-2-carboxamide) and T-1105 (3-hydroxypyrazine-2-carboxamide). Acyclic nucleoside phosphonates are substances that can terminate viral RNA or DNA replication, and some of them are used in the treatment of viral diseases. T-705 and T-1105 have shown activity against the influenza virus, and T-705 has already been approved for its treatment in Japan. Since both compounds mimic natural nucleobases in the body, their acyclic nucleosides and nucleoside phosphonates also have the potential to be biologically active. Methods for the synthesis of 3-fluoro-2-(phosphonomethoxy)propyl and 3-hydroxy-2-(phosphonomethoxy)propyl derivatives of T-705 and T-1105, their prodrugs containing lipophilic groups for the improvement of the pharmacokinetic properties and also their phosphonate diphosphates, suitable for the biological activity measurements, have been proposed. Some of these derivatives were subsequently prepared. Key words: acyclic nucleosides, acyclic nucleoside phosphonates, T-705, T-1105, favipiravir, antiviral activity, influenza

Tato diplomová práce se zabývá přípravou acyklických nukleosidů a nukleosidfosfonátů látek T-705 (6-fluor-3-hydroxypyrazin-2-karboxamid) a T-1105 (3-hydroxypyrazin-2-karboxamid). Acyklické nukleosidfosfonáty jsou látky, které terminují replikaci virového RNA nebo DNA a některé z nich jsou dnes používány při léčbě virových onemocnění. Látky T-705 a T-1105 vykazují aktivitu proti chřipkovému viru a T-705 byla již v Japonsku schválena pro její léčbu. Protože v těle obě sloučeniny mimikují přirozené nukleobáze, jejich acyklické nukleosidy a nukleosidfosfonáty mají potenciál být také biologicky aktivní. Byly navrženy postupy pro syntézu 3-fluor-2-(fosfonomethoxy)propyl a 3-hydroxy-2-(fosfonomethoxy)propyl derivátů látek T-705 a T-1105, jejich proléčiv obsahujících lipofilní skupiny pro zlepšení farmakokinetických vlastností a také difosfátů fosfonátů vhodných pro měření biologické aktivity. Část těchto derivátů byla následně připravena. Klíčová slova: acyklické nukleosidy, acyklické nukleosidfosfonáty, T-705, T-1105, favipiravir, antivirální aktivita, chřipka