Snižují regulační T lymfocyty riziko autoimmunity indukované CD8+ T lymfocyty?

Abstract

4 Regulační T lymfocyty jsou nezbytné pro udržení periferní autotolerance a pro prevenci autoimunity potlačováním imunitní reakce CD8+ a CD4+ T lymfocytů. Ovšem, zatímco interakce regulačních buněk s CD4+ T lymfocyty byly rozsáhle studovány, vliv regulačních T lymfocytů na autotoleranci CD8+ T lymfocytů nebyl podrobněji prozkoumán. Hlavním cílem tohoto diplomového projektu bylo zjistit, jak regulační T lymfocyty zabraňují autoimunitě způsobené CD8+ T lymfocyty. Použitím experimentálního myšího modelu autoimunitního diabetu, který umožňuje depleci regulačních T lymfocytů a titraci počtu autoreagujících T buněk, afinity či dávky antigenu, jsme zjistili, že regulační T lymfocyty jsou důležité pro prevenci autoimunity vyvolané CD8+ T lymfocyty. Odhalili jsme, že regulační T lymfocyty potlačují jak vysoce afinitní T lymfocyty, které unikají negativní selekci, tak i relativně slabě afinitní, ale četné, pozitivně selektované T lymfocyty. Regulační T lymfocyty předcházejí vzniku autoimunity zvýšením hranice pro počet autoreaktivních CD8+ T lymfocytů potřebných pro vznik autoimunity. Překvapivě, přítomnost regulačních T lymfocytů nemá vliv na množství autoantigenu pro spuštění autoimunity. Dále jsme ukázali, že regulační T buňky jsou schopny potlačit autoreaktivní CD8+ T lymfocyty i v nepřítomnosti konvenčních CD4+...

5 Regulatory T cells (Tregs) are essential for the maintenance of peripheral self-tolerance and prevention of autoimmunity by suppressing the response of self-reactive CD8+ and CD4+ T cells. However, while interactions of Tregs with CD4+ T cells have been extensively studied, their effect on the self-tolerance of CD8+ T cells has not been explored in detail. The main aim of this diploma project was to provide evidence whether and how Tregs prevent autoimmunity induced by CD8+ T cells. We used an experimental mouse model of autoimmune diabetes allowing us to acutely deplete Tregs and titrate the number of self-reactive T cells, self- antigen affinity, and self-antigen doses. We found out that Tregs play an important role in the prevention of CD8+ T-cell mediated autoimmunity. Moreover, we revealed that Tregs suppress both high-affinity T cells that escape negative selection and relatively weakly self-reactive, but numerous, positively selected T cells. Tregs do so by increasing requirement for the number of self-reactive CD8+ T cells required for the autoimmunity induction. Intriguingly, presence of Tregs does not impact threshold for self-antigen. Moreover, for the first time, we showed that Tregs can suppress CD8+ T-cell-mediated autoimmunity in the absence of conventional CD4+ T cells. This means that...