CX3CR1+ migratory dendritic cells in the mechanisms of central tolerance

Abstract

Display of thousands of self-antigens in the thymus is fundamental for the establishment of central tolerance as its failure can lead to the development of autoimmunity. Medullary thymic epithelial cells (mTECs) and thymic dendritic cells (DCs) constitute essential populations of antigen presenting cells (APCs) which present these self-antigens to developing T cells. While mTECs produce and present antigens in self-autonomous manner, DCs can hijack mTEC-derived antigens by the process of cooperative antigen transfer (CAT). It is well found that CAT is essential for working central tolerance, however, the overall heterogeneity of thymic APCs participating in CAT remains unclear. Using transgenic mouse models and multicolor flow cytometry analysis, we determined that APCs involved in CAT are exclusively of CD11c+ phenotype. Within these cells, we identified previously unrecognized CX3CR1+ subset of migratory DCs (mDCs) exhibiting monocyte/macrophage markers. These CX3CR1+ mDCs are more efficient in CAT than their CX3CR1- counterparts and reveal robust antigen presenting properties with the capability to present CAT-acquired antigen. Genetic ablation of CX3CR1+ mDCs resulted in increased cellularity of CD8+ and CD4+ thymocytes, indicating importance of this mDC subset for negative selection of...

Produkce mnoha tělu vlastních antigenů v thymu je zcela nezbytná pro ustanovení centrální tolerance, neboť její selhání může vést k rozvoji autoimunity. Tyto antigeny jsou prezentovány vyvíjejícím se T lymfocytům medulárními epiteliálními buňkami (mTECs) a dendritickými buňkami (DCs), které tvoří hlavní populace antigen-prezentujících buněk (APCs) v thymu. Zatímco mTECs prezentují antigeny, které samy produkují, DCs získávají tyto antigeny od mTECs procesem kooperativního antigenního transferu (CAT). Přestože zásadní funkce CAT v mechanismech centrální tolerance je známá, celková heterogenita APC buněk v thymu účastnících se tohoto procesu je nejasná. Díky využití transgenních myších modelů a pokročilé průtokové cytometrie jsme objevili, že APCs, které získávají antigeny od mTECs, jsou striktně CD11c pozitivní. V rámci populace DCs v thymu jsme identifikovali dříve nerozpoznanou CX3CR1+ subpopulaci migratorních DCs (mDCs), která se vyznačuje expresí molekulárních markerů monocytů a makrofágů. Tyto CX3CR1+ mDCs jsou více efektivní v získávání antigenů procesem CAT než CX3CR1- populace a díky velice dobrým antigen-prezentujícím schopnostem dokáží tyto antigeny prezentovat T lymfocytům. Genetické odstranění CX3CR1+ mDCs vedlo ke zvýšení počtu CD8+ a CD4+ thymocytů, což naznačuje, že tyto buňky hrají...