Antitumor activity of IL-2 and IL-7 immunocomplexes in combination with αCTLA-4 and αPD-1 mAbs

Abstract

Biological activity of IL-2 and IL-7 in vivo is significantly increased when complexed with some of the respective anti-cytokine mAb. Different immune cell subsets can be preferentially stimulated depending on the anti-IL-2 mAb used to complex IL-2. IL-2/anti-IL-2 mAb S4B6 immunocomplexes (IL-2/S4B6) induce preferential expansion of CD122high cells whereas IL-2/anti-IL-2 mAb JES6-1 immunocomplexes (IL-2/JES6-1) highly selectively stimulate CD25high cells in mice. Similarly, IL-7/anti-IL-7 mAb M25 immunocomplexes (IL-7/M25) possess higher stimulatory activity for both naïve and memory CD8+ T cells in vivo in comparison to free IL-7. CTLA-4 and PD-1 molecules are inhibitory receptors which negatively regulate proliferation, survival and effector functions of T cells. Blocking antibodies against these molecules represent promising immunotherapeutic tool for treatment of malignant diseases. We examined possible synergism of IL-2/S4B6 and αCTLA-4 plus αPD-1 mAbs in tumor-bearing mice. We found that the expansion of recently activated CD8+ T cells driven by IL-2/S4B6 was further augmented by αCTLA-4 plus αPD-1 mAbs. However, these two immunotherapeutic approaches did not show synergistic antitumor activity in any mouse tumor model tested. Next, we showed that IL-7/M25 possessed higher biological activity...

7 je výrazně zvýšena, pokud je cytokin vázán případě IL 2 možné selektivně stimulovat různé populace buněk. Imunokomplex složený z expanduje hlavně CD122 buňky, zatímco imunokomplex složený z 1) vysoce selektivně stimuluje pouze CD25 buňky. Imunokomplex složený z 7 výrazně vyšší stimulační aktivitu pro naivní i paměťové CD8 1 jsou inhibiční receptory, které regulují T buněčnou odpověď. Blokační protilátky proti takovým molekulám jsou jedním ibných imunoterapeutických přístup v léčbě nádorů. Studovali jsme možný synergický protinádorový efekt IL 2/S4B6 a blokačních 1. Prokázali jsme, že expanze aktivovaných CD8 T lymfocytů 1 molekul. Poněkud překvapivě však tyto imunoterapeutické přístupy nevykazovaly synergické protinádorové působení v žádném z testovaných myších nádorových modelů. Dále jsme prokázali, že IL T a B lymfocytů 7/M25 navíc nestimuluje Treg buňky. blokačních protilátek proti CTLA 1. Kombinovaná léčba IL α α 1 protilátkami však překvapivě vykazovala výrazně horší terapeutický efekt než samotná 1 blokace ve všech testovaných myších nádorových modelech. Tento paradoxní β nebo IL Klíčová slov αCTLA 4 and αPD blokační