Příprava fúzních domén lidských imunoreceptorů pro jejich využití v imunoterapii

Abstract

The functions of the immune system include immunosurveillance of transformed cells, i.e., the ability to eliminate these cells before they become harmful to the organism. If the transformed cells succeed to escape the immune system surveillance, an oncological disease develops. The tumour immunotherapy aims to stimulate the immune system mechanisms to fight against the tumour. Lately, there's an interest in using NK cells in the immunotherapy of tumours. These cells appertain to the innate immune system and participate in immunosurveillance. When an NK cell encounters a target cell, its activation depends on the integration of signals from the surface activating and inhibiting receptors which bind ligands on the surface of the target cell. Upon activation, NK cell exhibits a cytotoxic response against the target cell. The use of NK cells in immunotherapy includes, among others, the testing of bispecific fusion proteins which can bind a tumour surface antigen by one part and NK cell activating receptor by the other part. Thus, these fusion proteins mediate a contact between both cells and trigger the cytotoxic response. This work presents a preparation of bispecific fusion proteins which consist of an activating ligand MICA (for the receptor NKG2D) or B7H6 (for the receptor NKp30), and a nanobody...

Jednou z funkcí imunitního systému je imunitní dohled nad nádorově transformovanými buňkami, tedy schopnost takové buňky odstranit dříve, než se mohou stát škodlivými pro organismus. V případě, že se transformovaným buňkám podaří imunitnímu dohledu uniknout, dochází k rozvoji onkologického onemocnění. Nádorová imunoterapie spočívá v cílené stimulaci imunitního systému v boji proti nádoru. V poslední době se projevuje zájem o využití NK buněk v imunoterapii nádorů. Tyto buňky, patřící k nespecifické imunitě, se podílejí na imunitním dohledu. Při setkání s cílovou buňkou rozhoduje o aktivaci NK buňky integrace signálu z jejích povrchových aktivačních a inhibičních receptorů, které vážou ligandy na povrchu cílové buňky. V případě, že dojde k aktivaci NK buňky, spouští proti cílové buňce cytotoxickou odpověď. Využití NK buněk v imunoterapii zahrnuje mimo jiné testování bispecifických fúzních proteinů, které mohou jednou částí vázat povrchový nádorový antigen a druhou částí NK buněčný aktivační receptor, čímž zprostředkují kontakt obou buněk a vyvolají cytotoxickou odpověď. Tato práce představuje přípravu bispecifických fúzních proteinů sestávajících z aktivačního ligandu MICA (pro receptor NKG2D), nebo B7H6 (pro receptor NKp30) a nanoprotilátky cílící jeden ze tří nádorových antigenů HER2, CD20 a FGFR....