Úloha dynaminu v lidských patologiích

Abstract

Dynamin (DNM) belongs to the family of large GTPases, which are characterized by their ability to hydrolyse GTP. Although DNM participates in many cell processes such as synaptic recycling, Golgi transport or regulation of cytoskeletal dynamics, its most imporant function is membrane scission during vesicle budding from the plasma during clathrin-mediated endocytosis. Human DNM is encoded by three different genes. DNM1 and DNM3 are most expressed in the nervous system, particularly in the brain, whereas DNM2 is expressed ubiquitously. Mutations in this gene cause two congenital neuromuscular diseases. One of them is autosomal dominant type of Centronuclear myopathy, manifested by skeletal muscle atrophy, the other is dominant intermediate type of Charcot-Marie-Tooth neuropathy, which affects myelination and neurotransmission in the peripheral nervous system. Myopathy mutations may increase GTPase activity and higher DNM2 oligomerization, while neuropathy mutations may cause decreased GTPase activity and loss of phospholipid binding properties of DNM2. Despite these findings, the mechanism by which DNM2 cause these two diseases is still unknown. By understanding the function of DNM in cell processes can help in outlining therapeutic approaches for the aforementioned diseases.

Dynamin (DNM) patří do rodiny velkých GTPáz, které se vyznačují schopností hydrolyzovat GTP. Přestože se DNM účastní řady buněčných dějů, jako je například synaptická recyklace, transport z Golgiho aparátu či ovlivnění dynamiky cytoskeletu, jeho nejdůležitější funkcí je odštěpování váčků z plazmatické membrány během endocytózy zprostředkované klatrinem. Lidský DNM je kódován třemi různými geny. Zatímco DNM1 a DNM3 se nejvíce exprimují v buňkách nervového systému, především v mozku, DNM2 se vyskytuje ve všech tkáních těla. Mutace tohoto genu způsobují dvě vrozená nervosvalová onemocnění. Jedná se o autosomálně dominantní typ centronukleární myopatie, která se projevuje atrofií kosterních svalů, a dominantní intermediární typ neuropatie Charcot-Marie-Tooth, která narušuje myelinizaci a přenos signálu v periferním nervovém systému. U myopatie byla zjištěna zvýšená aktivita GTPázy a vyšší oligomerizace DNM2, zatímco u neuropatie byla pozorována snížená aktivita GTPázy a ztráta schopnosti DNM2 vázat fosfolipidy. I přes tyto poznatky není dosud znám mechanismus způsobující tyto dvě onemocnění. Porozumění funkcí DNM v buněčných dějích může napomoci k léčbě výše zmíněných onemocnění.