Úloha adrenergní signalizace v adaptivním mechanismu kardioprotekce vyvolané chronickou hypoxií

Abstract

Kardiovaskulární choroby patří v současné době stále k nejčastějším příčinám onemocnění a úmrtí v západním světě. Adaptace na chronickou hypoxii může přispět ke zlepšení ischemické tolerance myokardu, ale přesné molekulární mechanismy vedoucí k vývoji kardioprotektivního fenotypu nejsou stále známé. Existují určité náznaky, které poukazují na možnou úlohu β-adrenergní signalizace v těchto procesech. V první části práce jsme se zaměřili na zkoumání vlivu protektivní kontinuální (CNH; 24 h/d) a neprotektivní intermitentní (INH; 23 h/d hypoxie, 1 h/d reoxygenace) normobarické hypoxie na β-adrenergní signalizaci v pravé (RV) a levé (LV) komoře myokardu potkanů kmene Wistar. Oba hypoxické modely vedly k poklesu exprese β1-adrenergních receptorů (β1-ARs) v RV. Ve vzorcích LV nebyly zjištěny žádné významné změny v β-ARs. Ačkoliv aktivita adenylátcyklázy (AC) stimulovaná Gs proteiny byla po adaptaci na CNH i INH v RV snížená a v LV zvýšená, nedošlo k odhalení významnějších změn v expresi dominantních isoforem AC 5/6. V případě exprese Gs proteinů byl u obou hypoxických modelů odhalen pokles v RV. Tyto výsledky naznačují, že chronická normobarická hypoxie může mít silný vliv na myokardiální β-adrenergní signalizaci bez rozdílů mezi protektivním a neprotektivním modelem hypoxie. V druhé části jsme se...

Cardiovascular diseases are currently one of the most common causes of morbidity and mortality in the Western world. Adaptation to chronic hypoxia can contribute to the improvement of ischemic tolerance of myocardium but exact molecular mechanisms leading to the development of a cardioprotective phenotype are still unclear. There are some indications that point to the possible role of β-adrenergic signaling in these processes. In the first part of the thesis, we examined the effect of protective continuous (CNH; 24 h/day) and nonprotective intermittent (INH; 23 h/day hypoxia, 1 h/day reoxygenation) normobaric hypoxia on β-adrenergic signaling in the right (RV) and left ventricles (LV) of Wistar rats. Both hypoxic models led to decrease in the number of β1-adrenergic receptors (β1-ARs) in the RV. There were no significant changes in β-ARs in LV preparations. Although adenylyl cyclase (AC) activity stimulated through Gs proteins was decreased in the RV and increased in the LV after adaptation to CNH and INH, there were no significant changes in the expression of dominant AC 5/6 isoforms. Expression of Gs proteins was decreased in RV in both hypoxic models. These results suggest that chronic normobaric hypoxia may have a strong effect on myocardial β-adrenergic signaling without differences between...