Železo a regulace jeho metabolismu při zánětu a poruchách erytropoézy.

Abstract

Železo je kovový prvek, který hraje v lidském organismu zásadní roli, ale jeho nedostatek i nadbytek jsou spojeny se závažnými chorobnými stavy. Hlavním regulátorem metabolismu železa je hepcidin, peptid tvořený v játrech. Nadbytek železa a zánět expresi hepcidinu zvyšují, nedostatek železa a aktivovaná erytropoéza ji snižují. Molekulární mechanismy regulace exprese hepcidinu a jejich hierarchie a propojení jsou poznány jen částečně. Hlavní regulační drahou je BMP/ SMAD, která reaguje na množství železa v organismu. Její součást tvoří řada molekul včetně hemojuvelinu a HFE a jejich mutace jsou spojeny s neadekvátně nízkou produkcí hepcidinu, nadbytkem železa a hereditární hemochromatózou. Erytroidní regulace, která musí mít na expresi hepcidinu negativní působení, je známa jen částečně, stejně jako její propojení s drahou BMP/ SMAD. V nedávné době byly popsány dva nové negativní regulátory exprese hepcidinu. Membránový enzym přítomný v hepatocytech - matriptáza-2 (MT-2, TMPRSS6) a solubilní faktor tvořený erytroblasty - erytroferron (ERFE). Cílem naší práce bylo zjistit, jak je MT-2 zapojena do erytroidní dráhy a zdali nemůže být místem, kde se protínají jednotlivé regulační dráhy. Stanovovali jsme expresi genů na úrovni mRNA pomocí real-time PCR a na úrovni proteinů pomocí imunoblotů. K pokusům...

Iron is a metal element with crucial roles in human organism. Both iron deficiency and iron overload are important pathologies. Hepcidin, a peptide synthetized in the liver, is a key iron regulatory hormone. Increased amount of iron and inflammation stimulate its expression while iron deficiency and activated erythropoiesis cause hepcidin downregulation. The regulation of hepcidin expression on the molecular level and its hierarchy and interactions are not completely known. The main regulatory pathway is BMP/ SMAD which reacts to the iron amount in the organism. Several molecules, including hemojuvelin and HFE, are involved in this pathway and their mutations are linked to inappropriately low hepcidin production, iron overload and hereditary hemochromatosis. Erythroid regulation with suppressive action on hepcidin expression is known only partially as well as its connection to the BMP/ SMAD pathway. Recently, two new negative regulators of hepcidin expression have been described. Membrane enzyme present in hepatocytes - matriptase-2 (MT-2, TMPRSS6) and soluble factor secreted by erythroblasts - erythroferrone (ERFE). The aim of our work was to investigate how MT-2 is involved in the erythroid regulatory pathway, and whether it can represent the molecule where various regulatory pathways interact....