Role of PIM oncogenes in the biology and chemoresistance of aggressive lymphomas

Abstract

Proviral integration site for Moloney murine leukemia virus (PIM) kinázy jsou serin/threoninové kinázy a onkoproteiny jež se uplatňují při vzniku pevných a hematologických malignit včetně lymfomu z buněk pláště (MCL) a difuzního velkobuněčného lymfomu (DLBCL). PIM kinázy podporují růst a přežívání rakovinných buněk fosforylací proteinů regulujících buněčný cyklus, transkripci, translaci a apoptózu. Potenciál jejich využití jako léčebných cílů je však komplikován existencí signálních drah s částečně překryvnou funkcí. Naše výsledky ukazují, že inhibice PIM kináz za použití vysoce selektivního pan-PIM inhibitoru AZD1208 snižuje růst buněčných linií odvozených od pacientů MCL a DLBCL. Inhibice PIM kináz má za následek pokles proteinů regulujících apoptózu a cap-dependentní translaci. Dále jsme ukázali, že současná inhibice PIM kináz pomocí AZD1208 a signalizace z B- buněčného receptoru pomocí ibrutinibu (inhibitoru Brutonovy tyrozinkinázy) nebo idelalisibu (inhibitoru fosfatidylinositol 3-kinázy) společně snižuje růst MCL linií. Kombinace AZD1208 a ibrutinibu vedla ke snížení fosforylace eukaryotického translačního iniciačního faktoru 4E-vazebného proteinu 1 (4E-BP1) a k poklesu exprese antiapoptotického MCL1 proteinu. Přes to, že za posledních 20 let došlo k výraznému zlepšení léčby těchto...

Proviral integration site for Moloney murine leukemia virus (PIM) kinases are serine/threonine kinases and oncoproteins involved in tumorigenesis of many solid and hematopoietic malignancies including mantle cell lymphoma (MCL) and diffuse-large B-cell lymphoma (DLBCL). They were shown to promote growth and survival of cancer cells by phosphorylation of proteins involved in cell cycle regulation, transcription, translation and apoptosis. Their potential as therapeutic target is, however, complicated by existence of overlapping signaling pathways. Here we show that inhibition of PIM kinases with AZD1208, highly selective pan-PIM inhibitor, reduces growth of cell lines derived from MCL and DLBCL patients. Inhibition of PIM kinases results in decreased phosphorylation of proteins involved in apoptosis and cap-dependent translation. We further showed that concurrent inhibition of PIM-kinases with AZD1208 and signaling from B-cell receptor with ibrutinib (a Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor) or idelalisib (a phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitor) synergistically reduces growth of MCL cell lines. Combination of AZD1208 and ibrutinib was accompanied by decreased phosphorylation of eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein 1 (4E-BP1) and decreased expression of...