Vliv maternálního diabetu na embryonální vývoj srdce a fetální programování

Abstract

Maternální diabetes negativně ovlivňuje embryonální vývoj a je spojen se zvýšeným rizikem vzniku vrozených vývojových vad. Vedle přímé teratogenicity dochází v diabetickém intrauterinním prostředí k tzv. procesu fetálního programování, který zvyšuje u dospělých potomků predispozice ke kardiovaskulárním chorobám, obezitě a onemocnění diabetes mellitus. Molekulární mechanismy embryonálních a fetálních odpovědí na maternální diabetické prostředí stále nejsou plně objasněny. Na myším modelu jsme ukázali, že maternální diabetes ovlivňuje expresi genů v srdcích vyvíjejících se embryí. Největší změny v expresi 11 vybraných genů byly detekovány v období souvisejícím s dokončováním septace, expanzí myokardu a zvýšením embryonální produkce inzulinu. Tyto geny jsou spojovány s procesem epitelo- mezenchymové tranzice, klíčového procesu ve vývoji srdce. Pomocí imunohistochemické analýzy jsme v srdcích embryí, které byly vystaveny maternálnímu diabetu, v kritickém stádiu kardiovaskulárního vývoje detekovali zvýšení hypoxie, čemuž odpovídalo navýšení exprese hypoxií indukovaného faktoru 1α (HIF-1α) a vaskulárního endotelového růstového faktoru A. Na základě výsledků ukazujících zapojení signální dráhy HIF-1 v rozvoji diabetické embryopatie byl pro studium vlivu maternálního diabetu na funkci srdce dospělých...

Maternal diabetes mellitus negatively affects embryonic development and increases the risk for congenital malformations. Besides direct teratogenicity, diabetic intrauterine milieu can predispose an individual to chronic diseases later in life, including cardiovascular diseases, obesity, and diabetes mellitus, in a process termed fetal programing. Molecular mechanisms of embryonic and fetal responses to maternal diabetes are still not fully elucidated. Using mouse model, we show that maternal diabetes induces gene expression changes in the hearts of developing embryos. The most significant changes in the expression of 11 selected genes were detected at the developmental stage associated with completion of cardiac septation, myocardial mass expansion, and increased insulin production in the embryonic pancreas. These affected genes encode products involved in the epithelial-to-mesenchymal transition, a crucial process in heart development. Using immunohistochemistry, we detected increased hypoxia in the diabetes-exposed hearts at the critical stage of cardiac development. Correspondingly to increased hypoxia, the expression of hypoxia-inducible factor 1α (HIF1α) and vascular endothelial growth factor A was increased in the heart of diabetes-exposed embryos. Based on our results indicating the...