Show simple item record

Hydrolasy závislé na zinku: Studium struktury a funkce glutamátkarboxypeptidasy II a histondeacetylasy 6
dc.creatorŠkultétyová, Ľubica
dc.date.accessioned2021-01-11T23:16:57Z
dc.date.available2021-01-11T23:16:57Z
dc.date.issued2019
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/20.500.11956/105801
dc.description.abstractZinc-binding proteins represent approximately one tenth of the proteome and a good portion of them are zinc-dependent hydrolases. This thesis focuses on biochemical and structural characterization of glutamate carboxypeptidase II (GCPII) and histone deacetylase 6 (HDAC6), two members of the zinc-dependent metallohydrolase superfamily. We describe here their interactions with natural substrates and inhibitors. GCPII is a homodimeric membrane protease catalyzing hydrolytic cleavage of glutamate from the neurotransmitter N-acetylaspartylglutamate (NAAG) and dietary folates in the central and peripheral nervous systems and small intestine, respectively. This enzyme is associated with several neurological disorders and also presents an ideal target for imaging and treatment of prostate cancer. GCPII inhibitors typically consist of a zinc-binding group (ZBG) linked to an S1' docking moiety (a glutamate moiety or its isostere). As such, these compounds are highly hydrophilic molecules therefore unable to cross the blood-brain barrier and this hampers targeting GCPII to the central nervous system. Different approaches are adopted to alter the S1' docking moiety of the existing inhibitors. As a part of this thesis, we present different strategies relying on replacement of the canonical P1' glutamate residue...en_US
dc.description.abstractProteiny vázající zinek představují přibližně desetinu proteomu a významnou část z nich tvoří hydrolasy závislé na zinku. Tato disertační práce se zaměřuje na biochemickou a strukturní charakterizaci glutamátkarboxypeptidasy II (GCPII) a histondeacetylasy 6 (HDAC6), které jsou členy rodiny metalohydrolas závislých na zinku, a popisuje interakce s jejich přirozenými substráty a inhibitory. GCPII je homodimerní membránová proteasa, která v centrální a periferní nervové soustavě katalyzuje odštěpení glutamátu z neuropřenašeče N-acetyl-aspartyl glutamátu (NAAG) a v tenkém střevě z folátů přijatých v potravě. Tento enzym je spojován s několika neurologickými poruchami a představuje také ideální cíl pro diagnostiku a léčbu rakoviny prostaty. Inhibitory GCPII obvykle nesou skupinu vázající zinek a dále obsahují funkční skupinu specificky rozpoznávanou v S1' místě enzymu (tvořenou glutamátovým zbytkem nebo jeho isosterem). Tyto sloučeniny jsou přirozeně hydrofilní molekuly, což brání jejich průniku přes hematoencefalickou bariéru a znemožňuje inhibici GCPII v centrální nervové soustavě. V této disertační práci představujeme různé strategie zaměřené na záměnu tradičního P1' glutamátového zbytku nevětvenými neproteinogenními aminokyselinami a bioisostery glutamátu. Dále pak sledujeme vliv zavedení...cs_CZ
dc.languageEnglishcs_CZ
dc.language.isoen_US
dc.publisherUniverzita Karlova, Přírodovědecká fakultacs_CZ
dc.subjectGCPIIcs_CZ
dc.subjectglutamátkarboxypeptidasa IIcs_CZ
dc.subjectnávrh hydrofobních inhibitorůcs_CZ
dc.subjectHDAC6cs_CZ
dc.subjecthistondeacetylasa 6cs_CZ
dc.subjectdeacetylace tubulinucs_CZ
dc.subjectmikrotubulycs_CZ
dc.subjecttubulinové dimerycs_CZ
dc.subjectGCPIIen_US
dc.subjectGlutamate Carboxypeptidase IIen_US
dc.subjectdesign of hydrophobic inhibitorsen_US
dc.subjectHDAC6en_US
dc.subjectHistone Deacetylase 6en_US
dc.subjecttubulin deacetylationen_US
dc.subjectmicrotubulesen_US
dc.subjecttubulin dimersen_US
dc.titleZinc-Dependent Hydrolases: Structure-Function Study of Glutamate Carboxypeptidase II and Histone Deacetylase 6en_US
dc.typerigorózní prácecs_CZ
dcterms.created2019
dcterms.dateAccepted2019-01-07
dc.description.departmentKatedra biochemiecs_CZ
dc.description.departmentDepartment of Biochemistryen_US
dc.description.facultyFaculty of Scienceen_US
dc.description.facultyPřírodovědecká fakultacs_CZ
dc.identifier.repId210091
dc.title.translatedHydrolasy závislé na zinku: Studium struktury a funkce glutamátkarboxypeptidasy II a histondeacetylasy 6cs_CZ
dc.identifier.aleph002274653
thesis.degree.nameRNDr.
thesis.degree.levelrigorózní řízenícs_CZ
thesis.degree.disciplineBiochemistryen_US
thesis.degree.disciplineBiochemiecs_CZ
thesis.degree.programBiochemiecs_CZ
thesis.degree.programBiochemistryen_US
uk.thesis.typerigorózní prácecs_CZ
uk.taxonomy.organization-csPřírodovědecká fakulta::Katedra biochemiecs_CZ
uk.taxonomy.organization-enFaculty of Science::Department of Biochemistryen_US
uk.faculty-name.csPřírodovědecká fakultacs_CZ
uk.faculty-name.enFaculty of Scienceen_US
uk.faculty-abbr.csPřFcs_CZ
uk.degree-discipline.csBiochemiecs_CZ
uk.degree-discipline.enBiochemistryen_US
uk.degree-program.csBiochemiecs_CZ
uk.degree-program.enBiochemistryen_US
thesis.grade.csProspěl/acs_CZ
thesis.grade.enPassen_US
uk.abstract.csProteiny vázající zinek představují přibližně desetinu proteomu a významnou část z nich tvoří hydrolasy závislé na zinku. Tato disertační práce se zaměřuje na biochemickou a strukturní charakterizaci glutamátkarboxypeptidasy II (GCPII) a histondeacetylasy 6 (HDAC6), které jsou členy rodiny metalohydrolas závislých na zinku, a popisuje interakce s jejich přirozenými substráty a inhibitory. GCPII je homodimerní membránová proteasa, která v centrální a periferní nervové soustavě katalyzuje odštěpení glutamátu z neuropřenašeče N-acetyl-aspartyl glutamátu (NAAG) a v tenkém střevě z folátů přijatých v potravě. Tento enzym je spojován s několika neurologickými poruchami a představuje také ideální cíl pro diagnostiku a léčbu rakoviny prostaty. Inhibitory GCPII obvykle nesou skupinu vázající zinek a dále obsahují funkční skupinu specificky rozpoznávanou v S1' místě enzymu (tvořenou glutamátovým zbytkem nebo jeho isosterem). Tyto sloučeniny jsou přirozeně hydrofilní molekuly, což brání jejich průniku přes hematoencefalickou bariéru a znemožňuje inhibici GCPII v centrální nervové soustavě. V této disertační práci představujeme různé strategie zaměřené na záměnu tradičního P1' glutamátového zbytku nevětvenými neproteinogenními aminokyselinami a bioisostery glutamátu. Dále pak sledujeme vliv zavedení...cs_CZ
uk.abstract.enZinc-binding proteins represent approximately one tenth of the proteome and a good portion of them are zinc-dependent hydrolases. This thesis focuses on biochemical and structural characterization of glutamate carboxypeptidase II (GCPII) and histone deacetylase 6 (HDAC6), two members of the zinc-dependent metallohydrolase superfamily. We describe here their interactions with natural substrates and inhibitors. GCPII is a homodimeric membrane protease catalyzing hydrolytic cleavage of glutamate from the neurotransmitter N-acetylaspartylglutamate (NAAG) and dietary folates in the central and peripheral nervous systems and small intestine, respectively. This enzyme is associated with several neurological disorders and also presents an ideal target for imaging and treatment of prostate cancer. GCPII inhibitors typically consist of a zinc-binding group (ZBG) linked to an S1' docking moiety (a glutamate moiety or its isostere). As such, these compounds are highly hydrophilic molecules therefore unable to cross the blood-brain barrier and this hampers targeting GCPII to the central nervous system. Different approaches are adopted to alter the S1' docking moiety of the existing inhibitors. As a part of this thesis, we present different strategies relying on replacement of the canonical P1' glutamate residue...en_US
uk.file-availabilityV
uk.grantorUniverzita Karlova, Přírodovědecká fakulta, Katedra biochemiecs_CZ
thesis.grade.codeP
uk.publication-placePrahacs_CZ
uk.thesis.defenceStatusU


Files in this item

Thumbnail
Thumbnail
Thumbnail
Thumbnail

This item appears in the following Collection(s)

Show simple item record


© 2017 Univerzita Karlova, Ústřední knihovna, Ovocný trh 560/5, 116 36 Praha 1; email: admin-repozitar [at] cuni.cz

Za dodržení všech ustanovení autorského zákona jsou zodpovědné jednotlivé složky Univerzity Karlovy. / Each constituent part of Charles University is responsible for adherence to all provisions of the copyright law.

Upozornění / Notice: Získané informace nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora. / Any retrieved information shall not be used for any commercial purposes or claimed as results of studying, scientific or any other creative activities of any person other than the author.

DSpace software copyright © 2002-2015  DuraSpace
Theme by 
@mire NV