The role of TCF4 transcription factor in intestinal epithelial stem cells and tumors

Abstract

Shrnutí Tcf4 je nejstudovanějším členem konzervované rodiny transkripčních faktorů Tcf/Lef po více než 20 posledních let. Tento transkripční faktor je nejdůležitějším efektorem kanonické signalizace proteinů Wnt ve střevním epitelu a to ve spolupráci s aktivátorem transkripce β- cateninem. Správná regulace signální dráhy Wnt-β-catenin je klíčová pro homeostázi ve střevě a vznik střevních nádorů. K dnešnímu datu bylo vytvořeno již několik modelů, které umožňují měnit hladinu nebo aktivitu proteinu Tcf4 v živém organismu a studovat tak jeho funkci. Ve vzorcích zdravé i nádorové tkáně byly provedeny expresní a sekvenační studie genu, který kóduje tento protein, s cílem odhalit funkci TCF4 v rozvoji lidských kolorektálních karcinomů. Analýzy získaných dat se lišily v pohledu na schopnost Tcf4 aktivovat či tlumit expresi cílových genů a podporovat či potlačovat průběh buněčného cyklu. V této studii jsme analyzovali veřejně přístupná data exprese TCF4 a jeho paralogů v lidských tkáních a nádorech. Zároveň jsme zkoumali funkci proteinu Tcf4 v myší tkáni za pomoci nově vytvořeného myšího modelu. V myších z tohoto nového kmene, které nesly alelu Tcf4flox5 , jsme mohli cíleně a regulovaně vyřadit produkci Tcf4 z obou zjištěných promotorů kódujících známé izoformy tohoto genu. Eliminace Tcf4 v buňkách střevního...

For more than 20 years, T-cell specific factor 4 (Tcf4) is the most intensively studied member of the conserved Tcf/Lymphoid enhancer-binding factor (Lef) family of transcription factors. Together with β-catenin coactivator, Tcf4 represents the prominent nuclear effector of canonical Wnt signaling in the intestinal epithelium. Regulation of Wnt-β-catenin signaling in intestinal stem cells is crucial for tissue homeostasis and tumor formation initiation. Up to date, several mouse models were generated to manipulate Tcf4 abundance or activity in vivo and dissect its function. Moreover, mutational screens and expression profiling of human colorectal tumors were carried out to disclose a contribution of TCF4 to tumor progression. However, subsequent studies brought conflicting results in relation to the potential of Tcf4 to activate or repress Wnt target genes and drive or inhibit cell proliferation. Here in this study, we analyze publicly available datasets for global expression of TCF4 and its paralogs in human tissues and colorectal cancer (CRC) samples. Notably, we present newly generated Tcf4flox5 mouse with a conditional Tcf4 allele that can be used to eliminate expression of Tcf4 from two alternative promoters of the gene. Using this mouse strain we documented that Tcf4 loss led to the demise of...