Mechanisms of resistance and iron metabolism in cancer stem cells

Abstract

(CZ) Rakovinné kmenové buňky (RKB), stejně jako normální kmenové buňky v tkáních, zodpovídají za zachování a růst nádorů. RKB představují malou frakci buněk uvnitř nádoru, která je charakteristická vlastní obnovovací kapacitou a schopností vyvolat nádor v myších s nefunkčním imunitním systémem. U buněk se zvýšenými kmenovými vlastnostmi se předpokládá, že jsou odpovědné za rezistenci nádorů k léčbě, tvorbu metastáz a návrat nádorového onemocnění. První část této práce se zabývá rezistencí nádorů, která je často spojena se zvýšenou expresí "ATP-binding cassete" (ABC) transportérů pumpujících chemoterapeutikum ven z buněk. Pro účely této studie jsme použili in vitro model RKB založený na kultivaci buněk jako tzv. 3D "sféry". Expresní profil ukazuje, že náš model RKB odvozený z buněčných linií rakoviny prsu a prostaty exprimuje celkově vyšší hladinu ABC transportérů, zejména ABCA1, ABCA3, ABCA5, ABCA12, ABCA13, ABCB7, ABCB9, ABCB10, ABCC1, ABCC2, ABCC3, ABCC5, ABCC8, ABCC10, ABCC11 a ABCG2. Analýza proteinové hladiny ABC transportérů v RKB prsu pak ukázala vyšší expresi transportérů ABCB8, ABCC1, ABCC2, ABCC10 a ABCG2 a naopak snížení hladiny proteinů ABCB10 a ABCF2. V souladu s těmito daty, sféry připravené z buněčných linií T47D a MCF7 vykazují rezistenci k daunorubicinu a doxorubicinu, a zajímavě...

(EN) Analogously to normal stem cells within the tissues, cancer stem cells (CSCs) have been proposed to be responsible for maintenance and growth of tumours. CSCs represent a small fraction of cells within the tumour, which is characterised by self-renewal capacity and ability to give rise to a tumour when grafted into immunocompromised mice. Cells with increased stemness properties are believed to be responsible for tumour resistance, metastases formation and relapse after tumour treatment. The first part of this work concentrates on resistance of the tumours, which is often associated with increased expression of ATP-binding cassete (ABC) transporters pumping chemotherapeutics out of the cells. For the purposes of this study, we utilized an in vitro model of CSCs, based on cultivation of cells as 3D "spheres". Expression profiling demonstrates that our model of CSCs derived from breast and prostate cancer cell lines express higher mRNA level of ABC transporters, particularly ABCA1, ABCA3, ABCA5, ABCA12, ABCA13, ABCB7, ABCB9, ABCB10, ABCC1, ABCC2, ABCC3, ABCC5, ABCC8, ABCC10, ABCC11 and ABCG2 among the cell lines tested. The protein level of ABC transporters tested in breast CSCs showed higher expression of ABCB8, ABCC1, ABCC2, ABCC10 and ABCG2 but downregulation of ABCB10 and ABCF2 proteins....