Mechanizmy indukce a inhibice apoptózy mastnými kyselinami u pankreatických β-buněk

Abstract

Recently, diabetes mellitus type 2 (DMT2) represents one of the most important metabolic diseases according to its incidence and economic impacts. One of the main reasons of this diesease is loss of function and viability of pancreatic β-cells due to the effect of increased levels of saturated fatty acids (FAs). Unsaturated FAs are better tolerated by β-cells. They are even capable of inhibiting detrimental effects of saturated FAs. Molecular mechanisms of apoptosis induction in pancreatic β-cells by saturated FAs as well as mechanisms of inhibition of this induction by unsaturated FAs are not completely elucidated. The main aim of this study was to contribute to elucidation of these mechanisms. Concerning human pancreatic β-cell line NES2Y we demonstarted: (1) Activation of caspase-2 by stearic acid (SA), in apoptosis inducing concentration (1 mM), is not crucial for the process of apoptosis induction. However, this caspase modulates SA-induced endoplasmic reticulum (ER) stress pathways. (2) SA (1 mM) activates the p38 MAPK signaling pathway and inhibits the ERK signaling pathway. Inhibition of the ERK signaling pathway is probably a consequance of the p38 MAPK pathway activation. However, p38 MAPK is not very likely crutial for the apoptosis induction by SA. Unsaturated oleic acid (OA, 0.2 mM) is able to...

Diabetes mellitus 2. typu (DMT2) dnes představuje z hlediska incidence a ekonomických dopadů jednu z nejvýznamnějších metabolických chorob. Mezi hlavní příčiny tohoto onemocnění patří ztráta funkce a viability pankreatických β-buněk v důsledku působení zvýšených hladin nasycených mastných kyselin (MK). Nenasycené MK jsou β-buňkami lépe tolerovány. Dokonce jsou schopny inhibovat poškozující účinky nasycených MK. Molekulární mechanizmy indukce apoptózy pankreatických β-buněk nasycenými MK stejně jako mechanizmy inhibice této indukce nenasycenými MK jsou dosud nejasné. Hlavním cílem této práce bylo přispět k objasnění těchto mechanizmů. U lidské linie pankreatických β-buněk NES2Y jsme prokázali: (1) Aktivace kaspázy 2 působením nasycené kyseliny stearové (SA) v koncentraci indukující apoptózu (1 mM) není pro proces indukce apoptózy zásadní. Tato kaspáza však moduluje dráhy stresu endoplazmatického retikula (ER) indukované působením SA. (2) SA (1 mM) aktivuje p38 MAPK signální dráhu a inhibuje ERK signální dráhu. Inhibice ERK signální dráhy je pravděpodobně důsledkem aktivace p38 MAPK dráhy. Avšak p38 MAPK nejspíše není pro indukci apoptózy působením SA klíčová. Nenasycená kyselina olejová (OA, 0,2 mM) je schopná inhibovat účinky SA na uvedené signální dráhy. Sama o sobě ovlivňuje zmíněné signální dráhy pouze...