Příprava modifikovaných ligandů mju-opioidních receptorů

Abstract

This diploma thesis deals with preparation of modified ligands of mu, delta and kappa opioid receptors, following up on the author's bachelor's thesis.1 The main goal of the submitted thesis is ligand tethering at an appropriate position using oligoethylene glycol linkers, to enable their use in the innovative iBodies concept.2 Ligands chosen for modifications were: naltrexone (μ-opioid receptor), naltrindole (δ-opioid receptor) and nalfurafine (κ-opioid receptor). Naltrexone was modified, according to the bachelor's thesis results, at the C-6 position with linker attachment via ether and amide. At the same time, the influence of the configuration at the newly formed C-6 stereogenic center on biological activity was studied. In case of naltrindole, access through indole nitrogen was chosen based on the information in literature.3-5 Nalfurafine was modified on the furane fragment. Series of fluorescently labeled ligands were prepared. Attachment of the fluorescent tag allowed us to study the affinity and selectivity of these modified ligands. Based on the results, ligands for development of DIANA method and for preparation of synthetic iBodies were synthesised.6 Key words: naltrexone, receptor, conjugate, opioid receptor 1 M. Hadzima. Fluorescenčně značené ligandy μ-opioidních receptorů, 2016. 2 P....

Tato diplomová práce se zabývá přípravou modifikovaných ligandů μ-, δ- a κ- opioidních receptorů, a tím navazuje na bakalářskou práci autora.1 Hlavním cílem předložené práce je modifikace vybraných ligandů na vhodném místě oligoethylenglykolovou spojkou, která umožní jejich využití v inovativním konceptu iBodies.2 Pro modifikace byly zvoleny ligandy naltrexon (μ-opioidní receptor), naltrindol (δ-opioidní receptor) a nalfurafin (κ-opioidní receptor). Naltrexon byl modifikován dle poznatků z bakalářské práce na atomu C-6 s vyvedením spojky přes etherovou a amidovou funkční skupinu. Zároveň byl studován vliv konfigurace nově vzniklého stereogenního centra atomu C-6 na biologickou aktivitu ligandu. V případě naltrindolu byl na základě literární rešerše zvolen přístup přes dusík indolu.3-5 Nalfurafin byl synteticky opracován na furanovém fragmentu. Dále byla připravena série fluorescenčně značených ligandů. Zavedení fluorescenční značky umožnilo sledovat vliv vyvedení spojky na afinitu a selektivitu ligandů. Na základě těchto výsledků byly následně připraveny ligandy pro vývoj metody DIANA a pro přípravu syntetických protilátek opioidních receptorů dle konceptu iBodies.6 Klíčová slova: naltrexon, ligand, receptor, konjugát, opioidní receptor 1 M. Hadzima. Fluorescenčně značené ligandy μ-opioidních...