Synthesis of Natural Product Analogues as Potential Antitumour Agents

Abstract

1/2 Abstrakt Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie Kandidát: Manuela Voráčová Školitelé: prof. RNDr. Milan Pour, Ph.D. doc. Paula Kiuru, Ph.D. Název: Syntéza analog přírodních látek jako potenciálních kancerostatik Klíčová slova: kombretastatin, kombretafuranon, purpurealidin, cytotoxický, inhibitory KV10.1, syntéza analog Nádorová onemocnění jsou jednou z nejčastějších příčin úmrtí i přes značný pokrok v prevenci, diagnostice a léčbě. Ve snaze najít nová potenciální léčiva se i nadále obracíme k přírodě jakožto zdroji vůdčích molekul. Příkladem takovýchto vůdčích molekul, které se staly předlohou pro syntézu potenciálních protinádorových látek v této diplomové práci, jsou kombretastatin A- 4 izolovaný z kůry kmene stromu Combretum caffrum a purpurealidin I izolovaný z mořské houby Pseudoceratina purpurea. Kombretastatin A4 je známým supresorem polymerizace tubulinu skrze jeho interakci s kolchicinovým vazebným místem. Způsobuje silnou inhibici buněčného růstu, dále inhibici angiogeneze a rovněž narušuje cévy nádoru. Jedná se o derivát cis stilbenu, který snadno podléhá izomerizaci na termodynamicky stálejší, avšak méně aktivní trans formu. Jeho nevýhodou je rovněž špatná rozpustnost ve vodě. Prvním z cílů této práce proto byla příprava analog,...

1/2 Abstract Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Organic and Bioorganic Chemistry Candidate: Manuela Voráčová Supervisors: Prof. RNDr. Milan Pour, PhD Adj. Prof. Paula Kiuru, PhD Title: Synthesis of natural product analogues as potential antitumour agents Keywords: combretastatin, combretafuranone, purpurealidin, cytotoxic, KV10.1 inhibitors, analogue synthesis Despite numerous efforts and advances in prevention, diagnostics and treatment of human malignancies, cancer is still one of the leading causes of mortality worldwide. In the search for novel drug candidates, the rich biodiversity in the nature remains a valuable source of lead structures. Combretastatin A-4 (CA4) isolated from Combretum caffrum tree and purpurealidin I isolated from marine sponge Pseudoceratina purpurea are examples of such structures that served as an inspiration in the synthesis of potential anti-cancer agents within my thesis work. Combretastatin A-4 is a well-known suppressor of tubulin polymerization via interaction with the colchicine binding site. It causes inhibition of cell growth and concurrently acts as a vascular disrupting agent and angiogenesis inhibitor. Being a cis stilbene derivative, it can readily isomerize into a thermodynamically more stable, but less active trans form....