Sloučeniny kombinující fragment pyrazinamidu a p-aminosalicylové kyseliny jako potenciální antituberkulotika II

Abstract

COMPOUNDS COMBINING PYRAZINAMIDE AND P-AMINOSALICYLIC ACID FRAGMENTS AS POTENTIAL ANTITUBERCULARS II ŽÁK ONDŘEJ Department of Pharmaceutical Chemistry and Drug Analysis, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové, Charles University, Czech Republic A series of new compounds combining pyrazinamide and p-aminobenzoic acid was prepared and in vitro tested for antimycobacterial activity against M. tuberculosis, M. avium, M. kansasii, M. aurum and M. smegmatis. Previously prepared 4-(5-chloropyrazine-2-carboxamido)-2-hydroxybenzoic acid (R1 = OH) exerted micromolar activity against M.tuberculosis and low in vitro cytotoxicity in HepG2 cells. Para-Aminosalicylic acid (PAS) has significant antitubercular properties based on its resemblance to p-aminobenzoic acid and interference with the folate pathway in mycobacteria. To assess the role of the PAS fragment, we designed and prepared derivatives with modified substitution on the phenyl ring (R1 ). Further modification was the exchange of 5-Cl on the pyrazine core for (alkyl)amino substituent (JZ-OZ), which was a successful modification in previous series. Final compounds were described by melting point, elementary analysis, IR spectroscopy and 1 H, 13 C NMR. Changing the PAS fragment, when we removed or replaced the OH-group at position 2, the antimycobacterial...

SLOUČENINY KOMBINUJÍCÍ FRAGMENT PYRAZINAMIDU A P-AMINOSALICYLOVÉ KYSELINY JAKO POTENCIÁLNÍ ANTITUBERKULOTIKA II ŽÁK ONDŘEJ Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Karlova univerzita, Česká republika Byla připravena série nových sloučenin kombinujících pyrazinamid a kyselinu p-aminobenzoovou a testována in vitro na antimykobakteriální účinnost proti M. tuberculosis, M. avium, M. kansasii, M. aurum a M. smegmatis. Dříve připravená kyselina 4-(5-chlorpyrazin-2-karboxamido)-2-hydroxybenzoová (R1 = OH) vykazovala antimykobakteriální aktivitu proti M. tbc a in vitro nízkou cytotoxicitu na HepG2 buňkách. Para-aminosalicylová kyselina (PAS) má významné antituberkulotické vlastnosti založené na její podobnosti s kyselinou p-aminobenzoovou, čímž interferuje s metabolismusmem folátů v mykobakteriích. Abychom posoudili důležitost úlohy fragmentu PAS, navrhli jsme a připravili deriváty se substitucí na fenylovém kruhu (R1 ). Další modifikací struktury byla náhrada 5-Cl na pyrazinovém jádru za (alkyl)aminosubstituent (JZ-OZ), který byl úspěšnou modifikací v předchozích sériích . Konečné sloučeniny byly jednoznačně popsány pomocí bodu tání, elementární analýzou, IR spektroskopií a 1 H, 13 C NMR spektry. Obměnou fragmentu PAS, kdy jsme odebrali nebo nahradili...