Syntéza nových reaktivátorov acetylcholinesterázy izochinolinového typu

Abstract

Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie Kandidát: Miroslava Hozová Školiteľ: PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Konzultant: RNDr. Dávid Maliňák, Ph.D. Názov diplomovej práce: Syntéza nových reaktivátorov acetylcholínesterázy izochinolínového typu Organofosfáty sú celosvetovo najčastejšou príčinou otráv či už v oblasti poľnohospodárstva, pokusov o samovraždy, náhodným kontaktom alebo zneužitím ako bojových plynov. Môžu byť absorbované všetkými cestami - inhalačne, enterálne alebo transdermálne. Jediné používané kauzálne antidotá - reaktivátory acetylcholínesterázy sú na trhu už vyše 50 rokov. Biologická dostupnosť je však nedostatočná, terapia málo účinná a stále neexistuje širokospektrálne liečivo účinné pri intoxikácii rôznymi organofosfátmi. Doposiaľ existujúce používané reaktivátory majú štruktúru monokvartérnych alebo biskvartérnych pyridíniových solí. Ide o látky pralidoxim, metoxim, trimedoxim, obidoxim, HI-6 a Hlö-7. Podmienkou účinku je prítomnosť funkčnej oximovej skupiny (R-CH=NOH), ktorá je schopná vyviazať organofosfát z väzby s enzýmom a tak obnoviť jeho funkciu. V diplomovej práci sme sa zamerali na syntézu, určenie štruktúry a fyzikálno- chemických vlastností analógov pyridíniových oximov. Ide o štruktúry monokvartérnej...

Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Organic and Bioorganic Chemistry Student: Miroslava Hozová Supervisor: PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Consultant: RNDr. Dávid Maliňák, Ph.D. Title of Diploma Thesis: Synthesis of novel acetylcholinesterase reactivators of isoquinolinic type Organophosphates are worldwide the most common cause of poisoning, whether in the field of agriculture, attempted suicide, accidental contact or abuse as organophosphorus nerve agents. They can be absorbed by all paths - inhaled, ingest or by transdermal penetration. For over 50 years the only causal antidotes on the market have been acetylcholinesterase reactivators. However, bioavailability is inadequate, therapy is ineffective, and there is no broad-spectrum reactivator able to efficiently restore AChE activity after intoxication by different types of organophosphates. All available reactivators are charged oximes with one or two pyridinium rings. These are pralidoxime, methoxime, trimedoxime, obidoxime, HI-6 and Hlö-7. Effective structure require functional oxime group (R-CH = NOH) which is able to bind the organophosphate agent from enzyme and restore its function. In this thesis, we focused on preparation, identifying structure and specifying physical and chemical properties of new...