The Intensive Care Unit-Acquired Weakness: the role of mitochondrial dysfunction in its pathogenesis

Abstract

BACKGROUND: ICU-acquired weakness impairs functional outcome in survivors of critical illness. Therefore, deepening our understanding of its pathogenesis is an important goal as muscle-specific therapeutic targets are urgently needed. Systemic inflammation and sepsis are the main risk factors of ICUAW, and these syndromes are associated with mitochondrial dysfunction. The aim of our study was to collect reliable information on the mitochondrial function of human skeletal muscle in the protracted phase of critical illness. Additionally, we explored mitochondrial respiratory parameters following experimentally induced changes in the availability or composition of selected nutrients (fatty acids and glutamine). MATERIALS and METHODS: Vastus lateralis muscle biopsy samples from patients with ICU- acquired weakness and age-matched healthy controls were obtained. In human skeletal muscle tissue homogenates mitochondrial functional indices were assessed by high- resolution respirometry, individual functional capacities of respiratory complexes were measured by spectrophotometry and correlated with concentrations of electron transport chain key subunits measured by western blot. Additionally, using human myoblasts and myotubes we studied the influence of extracellular environment manipulations by...

SOUHRN ÚVOD: Svalová slabost kriticky nemocných významně a dlouhodobě zhoršuje výkonnost a kvalitu života pacientů, kteří překonají závažné onemocnění nebo trauma. Protože specifická léčba dosud neexistuje, je výzkum její patogeneze velmi naléhavý. Hlavní rizikové faktory - sepse a syndrom systémové zánětlivé reakce - jsou sdruženy s mitochondriální dysfunkcí, proto bylo cílem naší studie získat detailní informace o funkci mitochondrií lidského kosterního svalu v protrahované fázi kritického onemocnění. Dále jsme studovali vliv složení experimentálního prostředí (mastné kyseliny, glutamin) na mitochondriální bioenergetiku. MATERIÁL a METODY: Získali jsme vzorky kosterního svalu kriticky nemocných a kontrolní skupiny pacientů (biopsie m. vastus lateralis). Na homogenátu lidského kosterního svalu jsme pomocí vysokoúčinné respirometrie analyzovali mitochondriální respirační aktivitu, spektrofotometricky jsme měřili individuální funkční kapacitu jednotlivých komplexů dýchacího řetězce a technikou western blot jsme stanovovali koncentrace jednotlivých podjednotek dýchacího řetězce. Na kulturách lidských myoblastů a myotub jsme analyzovali mitochondriální respirační parametry pomocí extracelulárního fluxu a studovali jsme vliv složení extracelulárního prostředí na bioenergetiku. VÝSLEDKY: Aerobní produkce ATP je...