Syntéza a biologické hodnocení takrin-amantadinových derivátů

Abstract

Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Student: Jan Král Školitel: doc. RNDr. Veronika Opletalová, Ph.D. Konzultant: PharmDr. Jan Korábečný, Ph.D. Název diplomové práce: Syntéza a biologické hodnocení takrin-amantadinových derivátů Alzheimerova choroba je závažné neurodegenerativní onemocnění mozku. Dnes je k terapii této nemoci k dispozici pouze paliativní léčba. Dělíme ji do dvou skupin na inhibitory acetylcholinesterasy (AChEIs) a antagonistu působícího na N- methyl-D-aspartátových (NMDA) receptorech. Do skupiny AChEIs patří takrin, donepezil, rivastigmin a galantamin. Takrin byl kvůli jeho nežádoucím účinkům, zejména značné hepatotoxicitě stažen z trhu. V České republice byl vyvinut jeho derivát 7-methoxytakrin (7-MEOTA), který vykazuje nižší jaterní toxicitu. Tato práce popisuje přípravu sérií takrin-amantadinových derivátů. V rámci biologického hodnocení byla stanovena jejich in vitro účinnost vůči acetylcholinesterase (AChE) a butyrylcholinesterase (BChE) za pomoci Ellmanovy metody. Dosažené inhibiční hodnoty byly porovnány se standardy (takrin, 7-MEOTA, amantadin). Všechny nově připravené deriváty svou inhibiční účinností vůči AChE i BChE překonaly 7-MEOTA i amantadin. Produkt 14 byl dokonce silnější inhibitor AChE než...

Charles University in Prague Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmaceutical Chemistry and Drug Control Student: Jan Král Supervisor: doc. RNDr. Veronika Opletalová, Ph.D. Consultant: PharmDr. Jan Korábečný, Ph.D. Title of diploma thesis: Synthesis and biological evaluation of tacrine-amantadine derivatives Alzheimer's disease (AD) is a fatal neurodegenerative disorder of brain. Nowadays there is only paliative treatment available, which can be further subdivided into two groups: acetylcholinesterase inhibitors (AChEIs) and N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist. Donepezil, rivastigmine and galantamine represents AChEIs currently available for AD treatment. Tacrine is the first AChEIs to be approved for AD treatment, however, it was withdrawn from the market due to its side effects, especially due to its hepatotoxicity. 7-Methoxytacrine (7-MEOTA) is less toxic tacrine derivative preserving pharmacological profile of tacrine. This diploma thesis describes synthesis of multifunctional 7-MEOTA- amantadine derivatives as potential drugs to confront AD. Using Ellmanʼs method, we have established their efficacy to inhibit acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BChE) in vitro. All new synthesized hybrids from 7-MEOTA- amantadine family proved to be better...