Effect of Synthetic Magnolol Derivatives on Activity of Nuclear Receptors PPARγ and RXRα

Abstract

Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra biochemických věd University of Vienna Faculty of Life Sciences Department of Pharmacognosy Kandidát: Andrea Dymáková Školitelé: Mag. Simone Latkolik, doc. Ing. Barbora Szotáková, Ph. D. Název diplomové práce: Vliv syntetických derivátů magnololu na aktivitu nukleárních receptorů PPARγ and RXRα Mezi terapeutické cíle v léčbě civilizačních onemocnění, jako jsou například metabolický syndrom nebo diabetes mellitus typu II, patří nukleární receptory, receptor aktivovaný peroxisomovými proliferátory  (PPAR) a jeho heterodimerizační partner retinoidní X receptor  (RXR). V současnosti užívané léky však mají řadu nežádoucích účinků, proto se hledají noví PPAR agonisté, kteří by disponovali lepšími vlastnostmi než tyto stávající léky (Berger et al. 2002, Berger et al. 2005). Právě magnolol byl již dříve popsán jako duální agonista PPAR a RXR (Fakhrudin et al. 2010, Zhang et al. 2011). Na základě bi-arylové struktury jeho molekuly byly navrženy a syntetizovány tzv. spojené magnolol dimery. Cílem této diplomové práce bylo studium agonistického potenciálu těchto derivátů na výše zmíněné nukleární receptory PPAR a RXR, výsledky byly porovnávány s magnololem. Aktivita těchto sloučenin byla studována v trans-aktivačním modelu v...

Charles University in Prague Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Biochemical Sciences University of Vienna Faculty of Life Sciences Department of Pharmacognosy Candidate: Andrea Dymáková Supervisors: Mag. Simone Latkolik, doc. Ing. Barbora Szotáková, Ph. D. Title of diploma thesis: Effect of Synthetic Magnolol Derivatives on Activity of Nuclear Receptors PPARγ and RXRα The nuclear receptors, peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) and its heterodimerization partner retinoid X receptor α (RXRα) are drug targets in the treatment of diseases like the metabolic syndrome and diabetes mellitus type 2. The effort has been made to develop new agonists for PPARγ to obtain ligands with more favourable properties than currently used drugs (Berger et al. 2002, Berger et al. 2005). Magnolol was previously described as a dual agonist of PPARγ and RXRα (Fakhrudin et al. 2010, Zhang et al. 2011). Based on the bi- aryl structure of magnolol, the effort has been made to design and synthesize linked magnolol dimers. The aim of this thesis was to investigate the agonistic potential of these compounds with respect of the nuclear receptors PPARγ and RXRα in comparison to magnolol. We evaluated the ligand binding properties of the compounds and their functionality as PPARγ agonists in vitro...