Syntéza, biologické hodnocení a in silico studie 7-MEOTA-donepezilových inhibitorů cholinesteras

Abstract

Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly lé iv Student: Pavla ábelová kolitel: doc. RNDr. Veronika Opletalová, Ph.D. kolitel specialista: PharmDr. Jan Korábe ný, Ph.D. Název diplomové práce: Syntéza, biologické hodnocení a in silico studie 7-MEOTA-donepezilových inhibitor cholinesteras Alzheimerova choroba (AD) je neurodegenerativní onemocn ní mozku, klinicky charakterizované ztrátou pam ti, omezením inností ka dodenního ivota a naru enými kognitivními funkcemi. Mezi nej ast j í patologické znaky pat í neuritické plaky tvo ené p evá n extracelulárn ulo eným -amyloidním proteinem, intracelulární depozice hyperfosforylovaného tau proteinu a deficit neurotransmiter . Cílem diplomové práce bylo navrhnout a p ipravit 7-methoxytakrin-donepezilové deriváty jako potenciální inhibitory acetylcholinesterasy (AChE, EC 3.1.1.7) a butyrylcholinesterasy (BChE, EC 3.1.1.8). Nové slou eniny vychází ze struktury 7-methoxytakrinu, mén toxického derivátu takrinu, a benzylpiperazinu prezentujícího donepezilovou strukturu. K porovnání ú innosti nov p ipravených derivát byla pou ita Ellmanova kolorimetrická metoda a tato analoga byla následn srovnána s takrinem a 7-methoxytakrinem. V echny slou eniny vykázaly inhibi ní schopnost v ádech µM a sub-µM hodnot...

Charles University in Prague Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmaceutical Chemistry and Drug Control Student: Pavla ábelová Supervisor: Assoc. Prof. RNDr. Veronika Opletalová, Ph.D. Supervisor specialist: PharmDr. Jan Korábe ný, Ph.D. Title of diploma thesis: Synthesis, biological evaluation and in silico studies in the series of novel 7-methoxytacrine-donepezile like compounds Alzheimer's disease (AD) is an irreversible neurodegenerative disorder of the brain characterized clinically by loss of memory, deterioration of activities of daily living and cognition. The pathological hallmarks of AD include neuritic plaques composed of extracellularly stored fibrils of amyloid- peptide, intracellular deposits of hyperphosphorylated tau and neurotransmitter deficits. The aim of the study was to design and synthesize 7-methoxytacrine-donepezil-like compounds as potential inhibitors of acetylcholinesterase (AChE, EC 3.1.1.7) and butyrylcholinesterase (BChE, EC 3.1.1.8). New compounds consist of 7-methoxytacrine representing less toxic derivative of tacrine and benzylpiperazine moiety corresponding to donepezil fragment. To determine the potential of new derivatives, AChE and BChE inhibitory activities of the new molecules were assessed in vitro according to the method of Ellman et al....